Nukleosidien ja niiden analogien N-glykosidisen sidoksen synteesi
Rosenqvist, Petja (2016-10-10)
Nukleosidien ja niiden analogien N-glykosidisen sidoksen synteesi
Rosenqvist, Petja
(10.10.2016)
Tätä artikkelia/julkaisua ei ole tallennettu UTUPubiin. Julkaisun tiedoissa voi kuitenkin olla linkki toisaalle tallennettuun artikkeliin / julkaisuun.
Turun yliopisto
Kuvaus
Siirretty Doriasta
Tiivistelmä
N-glykosidisen sidoksen muodostamiseksi nukleosidisynteesissä on kehitetty monia erilaisia menetelmiä. Tutkielmassa käsiteltäviä nukleosidien N-glykosylaatiomenetelmiä ovat nukleoemäksen metallisuolan glykosylaatio, fuusiomenetelmä, Hilbert-Johnson-reaktio, silyyli-Hilbert-Johnson-menetelmä eli Vorbrüggen-menetelmä, syklisten enolieetterien aktivointi, Mitsunobu-reaktio, palladium- ja kultakatalyyttiset nukleosidikondensaatiot, intramolekulaarinen N-glykosylaatio ja Click-kemiaan perustuvat nukleosidianalogien synteesimenetelmät. Lisäksi kirjallisessa osassa käsitellään kemiallisesti katalysoitua ja entsymaattista transglykosylaatiota ja nukleosidien syynteesimenetelmiä, joissa emäsosa syklisoidaan sokerin 1-aseman substituentin, kuten amiiniryhmän ympärille. Vorbrüggen-menetelmää käytetään nykyään eniten nukleosidien N-glykosylaatiossa, mutta epätavallisten nukleosidianalogien kuten paikkaisomeerien synteeseissä jokin muu menetelmä voi olla käyttökelpoisempi.
Tutkielman kokeellisessa osassa esitetään kahden deoksikoformysiinin analogin valmistamiseksi kehitettyjä synteesimenetelmiä. Deoksikoformysiini luokitellaan adenosiinianalogiksi, joka toimii tehokkaana inhibiittorina adenosiinideaminaasi-entsyymeille ja jota käytetään myös karvasoluleukemian hoidossa. Synteesin kohteina olevien analogien tarkoitus olisi toimia spesifisenä inhibiittorina tyypin 2 adenosiinideaminaasille (ADA2). Tällaista inhibiittoria voitaisiin käyttää ADA2-entsyymin toimintaa sekä deoksikoformysiinin lääkeainevaikutusta koskevissa tutkimuksissa.
Synteesin kohteena olevat yhdisteet olivat deoksikormysiinin α-anomeeri sekä 5´-aminosubstituoitu analogi. Kyseisten yhdisteiden N-glykosylaatiota varten valmistettiin sopivasti modifioidut ja suojatut sokeriyksiköt. Koformysiiniyhdisteiden bisyklisen emäsosan synteesi osoittautui kuitenkin ongelmalliseksi eikä N-glykosylaatiovaihetta täten ehditty suorittamaan. Emäsosan synteesivaiheita täytyy optimoida tai vaihtoehtoisesti emäsosa voidaan hankkia kaupallisesti.
Tutkielman kokeellisessa osassa esitetään kahden deoksikoformysiinin analogin valmistamiseksi kehitettyjä synteesimenetelmiä. Deoksikoformysiini luokitellaan adenosiinianalogiksi, joka toimii tehokkaana inhibiittorina adenosiinideaminaasi-entsyymeille ja jota käytetään myös karvasoluleukemian hoidossa. Synteesin kohteina olevien analogien tarkoitus olisi toimia spesifisenä inhibiittorina tyypin 2 adenosiinideaminaasille (ADA2). Tällaista inhibiittoria voitaisiin käyttää ADA2-entsyymin toimintaa sekä deoksikoformysiinin lääkeainevaikutusta koskevissa tutkimuksissa.
Synteesin kohteena olevat yhdisteet olivat deoksikormysiinin α-anomeeri sekä 5´-aminosubstituoitu analogi. Kyseisten yhdisteiden N-glykosylaatiota varten valmistettiin sopivasti modifioidut ja suojatut sokeriyksiköt. Koformysiiniyhdisteiden bisyklisen emäsosan synteesi osoittautui kuitenkin ongelmalliseksi eikä N-glykosylaatiovaihetta täten ehditty suorittamaan. Emäsosan synteesivaiheita täytyy optimoida tai vaihtoehtoisesti emäsosa voidaan hankkia kaupallisesti.