Immuunijärjestelmän ja tulehduksen yhteys syövän syntyyn ja kehitykseen Sanni Aho Biologia LuK-tutkielma Laajuus: 6 op 3.6.2025 Turku Turun yliopiston laatujärjestelmän mukaisesti tämän julkaisun alkuperäisyys on tarkastettu Turnitin OriginalityCheck -järjestelmällä. Pääaine: Biologia Tekijä(t): Sanni Aho Otsikko: Immuunijärjestelmän ja tulehduksen yhteys syövän syntyyn ja kehitykseen Ohjaaja(t): Päivi Koskinen Sivumäärä: 22 sivua Päivämäärä: 3.6.2025 Monien syöpien tunnusomaisiin piirteisiin kuuluu se, että syöpäsolut ovat karanneet immuunijärjestel- män kontrollista. Immuunijärjestelmän solut, etenkin sytotoksiset CD8+-T-solut, auttaja-CD4+-T-solut ja antigeeneja esittelevät solut, eliminoivat syöpäsoluja ja estävät syöpäkasvaimen syntyä. Niiden toi- mintaa voidaan kuvata syöpäimmuniteettisyklillä. Syöpäimmuniteettisyklissä T-solut aktivoituvat sel- laisiksi, että ne voivat tunnistaa ja tuhota syöpäsoluja. Aktivoituneet sytotoksiset CD8+-T-solut kul- keutuvat kasvaimen läheisyyteen ja tuhoavat syöpäsoluja reseptori- tai efektorimolekyylivälitteisellä apoptoosilla. Syövän mikroympäristö vaikuttaa siihen, miten hyvin immuunijärjestelmä pystyy tuhoa- maan syöpäsoluja. Mikroympäristössä on sekä soluja, jotka estävät syöpäkasvaimen syntyä, kuten efektori-T-soluja, että soluja, jotka edistävät syövän muodostumista, kuten säätely-T-soluja. Syöpäim- muniteettisyklissä voi tapahtua virheitä, jotka johtavat syöpäsolun karkaamiseen immuunijärjestelmän kontrollista. Syöpää vastaan on kehitetty immunoterapiahoitoja, joista osa estää immuunijärjestelmän soluja inhiboivien tekijöiden toimintaa. Tulehdus voi sekä estää että edistää syöpäkasvaimen muodostumista. Tulehdusvaste poistaa patogee- nin elimistöstä sekä parantaa kudosvaurioita, mutta se voi myös lisätä pahanlaatuisten solujen tai nii- den esiasteiden jakaantumista ja lisäksi edistää syövän kehityksen myöhempiä vaiheita. Syöpä on ylei- sempää ikääntyneillä kuin nuoremmilla, ja myös krooninen ja matala-asteinen tulehdus yleensä lisään- tyy iän myötä. Ikääntymiselle on määritetty sille tyypilliset piirteet, joista osa on samoja kuin syövän piirteet. Syövälle ja ikääntymiselle kummallekin on tunnusomaista tulehdus. Iän mukana kehittyvä tu- lehdus voi muun muassa heikentää immuunijärjestelmän solujen toimintaa, mikä saattaa johtaa syö- päsolujen selviämiseen. Yksi ikääntymiselle tyypillinen piirre on solujen senesenssi eli vanheneminen. Senesenssi saattaa suojata elimistöä syövältä, jos immuunijärjestelmä onnistuu poistamaan vanhenevat solut. Jos senesentit solut ja niiden tuottamat tekijät kertyvät elimistöön, ne saattavat aiheuttaa vauri- oita ympäröiviin kudoksiin ja siten edistää tulehdusvastetta sekä syöpäsolujen selviämistä ja jakaantu- mista. Avainsanat: auttaja- CD4+-T-solut, sytotoksiset CD8+-T-solut, NK-solut, syöpäimmuniteettisykli, syöpäsolut, syövän mikroympäristö, tulehdus, ikääntyminen, senesenssi SISÄLLYS 1 Johdanto ........................................................................................................................................ 1 2 Syöpä ja immuunijärjestelmä ....................................................................................................... 2 2.1 Syövän kontrollointi .............................................................................................................. 3 2.1.1 Syöpäantigeenien tuotto ja dendriittisolujen kypsyminen ............................................. 5 2.1.2 Antigeenien esittely ja T-soluaktivaatio ........................................................................ 6 2.1.3 Syöpäsolun tuhoaminen ................................................................................................. 6 2.2 Syövän vaikutus immuunijärjestelmään ................................................................................ 7 2.2.1 Syövän mikroympäristö ................................................................................................. 8 2.2.2 Syövän ja sen mikroympäristön vaikutus immuunijärjestelmän soluihin ..................... 9 2.3 Immuunijärjestelmän tarkastuspisteiden inhibiittorit syövän hoidossa............................... 12 3 Syöpä ja tulehdus ........................................................................................................................ 13 3.1 Syövän syntyä ja kehitystä edistävä tulehdus...................................................................... 14 3.1.1 Tulehduksen vaikutus syövän syntyyn ........................................................................ 15 3.1.2 Tulehduksen vaikutus kasvaimen kehitykseen ............................................................ 16 3.1.3 Tulehduksen vaikutus etäpesäkkeiden syntyyn ........................................................... 17 3.2 Tulehduksen yhteys ikään ................................................................................................... 18 3.2.1 Tulehdus ja ikääntyminen ............................................................................................ 19 3.2.2 Solujen senesenssi ja tulehdus ..................................................................................... 19 4 Yhteenveto .................................................................................................................................. 21 5 Kirjallisuus .................................................................................................................................. 22 1 1 JOHDANTO Syöpään kuuluvat kaikki ne sairaudet, joissa elimistön omat solut ovat muuntuneet hallitse- mattomasti jakautuviksi syöpäsoluiksi. Ne muodostavat pahanlaatuisen kasvaimen ja voivat levitä alkuperäisestä kudoksesta muualle elimistöön aiheuttaen siten haittaa elimistön terveille kudoksille. Tomasettin ja Vogelsteinin (2015) mukaan suurimmalta osin syövän syntyä selit- tävät satunnaiset geneettiset tai epigeneettiset muutokset kantasoluissa. Tämän lisäksi syöpään vaikuttavat monet ympäristötekijät, kuten tupakointi, ruokavalio, ylipaino, alkoholin käyttö sekä UV-säteily. Myös jotkin virukset voivat lisätä syöpäriskiä, ja ikääntyminen on myös yh- teydessä lisääntyneeseen todennäköisyyteen saada syöpä. Syöpätyyppejä on paljon erilaisia ja ne vaativat usein eri hoitoja. Hanahan ja Weinberg (2011) ovat määrittäneet syövälle tunnusomaiset piirteet (engl. Cancer hallmarks), jotka ovat yhteisiä lähes kaikille syöpätyypeille. Näitä piirteitä ovat muun muassa se, että syöpäsolu pystyy ja- kaantumaan loputtomasti ja pitämään yllä jakaantumiseen johtavaa soluviestintää. Heidän mukaansa syöpäsolu pystyy myös välttämään kasvua rajoittavien tekijöiden vaikutuksia, lä- hettämään etäpesäkkeitä sekä karkaamaan immuunijärjestelmän kontrollista. Näiden piirtei- den lisäksi verisuonitus on usein lisääntynyt syövän alueella, syöpäsolun metaboliaa ei sää- dellä samalla tavalla kuin normaalisoluilla ja solukuolema on estetty. On myös sellaisia piir- teitä, jotka auttavat normaalisolua hankkimaan syöpäsolulle ominaisia piirteitä (engl. Enab- ling characteristics). Tällaisia piirteitä ovat tulehdus, joka edistää kasvaimen kehittymistä sekä genomin epävakaus ja mutaatiot (Hanahan & Weinberg, 2011). Näiden lisäksi syöpäsolujen tunnusmerkkeihin on viime aikoina liitetty uusia ominaisuuksia, joita ovat epigeneettinen uu- delleenohjelmointi, polymorfiset mikrobiomit, vanhenevat solut ja fenotyyppinen muovautu- vuus (Hanahan, 2022). Myös mikroympäristö on syöpäkudoksessa erilainen kuin terveessä kudoksessa. Immuunijärjestelmä puolustaa elimistöä eri taudinaiheuttajia vastaan. Se tunnistaa myös eli- mistön omia, normaalista poikkeavia soluja ja tuhoaa ne. Immuunijärjestelmän toimintaa sää- dellään tarkasti siten, ettei se hyökkää elimistön omia terveitä soluja ja kudoksia vastaan, mutta tunnistaa kuitenkin vieraat taudinaiheuttajat sekä elimistön omat vahingoittuneet solut yleensä niiden pintaproteiinien perusteella. Immuunijärjestelmä etsii jatkuvasti elimistöstä normaalista poikkeavia soluja, tuhoaa ne ja siten estää myös syövän kehittymisen ja leviämi- sen. Jotkin syöpäsolut voivat kuitenkin piiloutua immuunijärjestelmältä, ja ajan kuluessa ke- 2 hittyä pahanlaatuisiksi kasvaimiksi. Tarkastelen tutkielmassani syövän ja immuunijärjestel- män välistä vuorovaikutusta ja etenkin sitä, miten immuunijärjestelmä kontrolloi syöpää, mi- ten syöpä voi karata immuunijärjestelmän kontrollista sekä miten tulehdus on yhteydessä syö- pään. Lisäksi tarkastelen tulehduksen, ikääntymisen ja syövän yhteyttä toisiinsa. 2 SYÖPÄ JA IMMUUNIJÄRJESTELMÄ Immuunijärjestelmän tehtävänä on etsiä ja tuhota kaikki elimistölle haitalliset tai vieraat mo- lekyylit ja solut. Se myös hävittää vioittuneita soluja, syövän alkuvaiheen kasvaimia sekä jo pahanlaatuisia syöpäkasvaimia. Syövän kontrolloimisessa tärkeitä immuunijärjestelmän osia ovat muun muassa T-solut, antigeeniä esittelevät solut ja niiden MHCI- ja MHCII-reseptorit (engl. Major histocompatibality class) sekä NK-solut (engl. Natural killer cell). MHC- molekyylit ovat solun kalvolla olevia proteiineja, jotka ovat mukana antigeenin esittelyssä. Kaikki solut tuottavat kalvolleen luokan I MHC-reseptoreja. Antigeeniä esittelevät solut, ku- ten makrofagit, dendriittisolut sekä B-solut, tuottavat myös kalvolleen luokan II MHC- molekyylejä. Näiden lisäksi on vielä luokan III MHC-molekyylejä, joiden tehtävänä on muun muassa osallistua tulehdusvasteeseen tai olla osana komplementtisysteemiä. Immuunijärjestelmän solut kuuluvat verisoluihin ja kehittyvät luuytimessä hematopoieettisista kantasoluista. Hematopoieettisista kantasoluista voi kehittyä uusia hematopoieettisia, mye- loidisen linjan tai lymfoidisen linjan kantasoluja. Verisolujen muodostumista eli hematopoiee- sia säätelevät luuytimen, sekä T-solujen myöhemmässä kehitysvaiheessa kateenkorvan, mik- roympäristö sekä eri sytokiinit. Myeloidisesta kantasolulinjasta erilaistuvat edelleen granulo- syytit, myeloidisen linjan antigeeneja esittelevät solut, kuten makrofagit ja dendriittisolut, pu- nasolut sekä megakaryosyytit. Lymfoidisesta linjasta erilaistuvat lymfosyytit, joihin kuuluvat T- ja B-solut sekä lymfoidisen linjan dendriittisolut. T-solut kypsyvät lopullisesti naiiveiksi T-soluiksi vasta kateenkorvassa. Kateenkorvaan saa- puvia soluja kutsutaan tymosyyteiksi. Kun tymosyytit saapuvat kateenkorvaan, ne voivat vielä kypsyä muiksikin valkosoluiksi kuin T-soluiksi, kuten dendriittisoluiksi, B-soluiksi, NK- soluiksi ja joissain tapauksissa myös myeloidisen linjan soluiksi. Kun tymosyytit erilaistuvat T-soluiksi ne käyvät läpi positiivisen selektion, jonka läpäisevät ne solut, jotka tunnistavat epiteelisolujen MHC-reseptoreihin sitoutuneita elimistön omia antigeeneja. Positiivisen selek- tion seurauksena syntyy tuplapositiivisia CD4+CD8+-soluja. Tämän jälkeen tuplapositiiviset solut käyvät läpi vielä negatiivisen selektion, minkä seurauksena eliminoidaan ne solut, jotka 3 tunnistavat liian hyvin elimistön omia antigeeneja. Negatiivisen selektion jälkeen elimistön T- solut ovat tolerantteja elimistön omille antigeeneille. T-solujen erilaistumisen seurauksena syntyy eri T-solutyyppejä, kuten auttaja-T-soluja, sytotoksisia T-soluja, säätely-T-soluja ja NKT-soluja. T-solut ja antigeeniä esittelevät solut ovat tiiviissä vuorovaikutuksessa keskenään. Sytotoksi- set T-solut eli CD8+-T-solut tunnistavat MCH I -reseptoreihin sitoutuneita antigeenipeptideä ja auttaja-T-solut eli CD4+-T-solut taas tunnistavat MCH II -reseptoreihin sitoutuneita anti- geenipeptidejä. Molemmat tunnistavat antigeenipeptidit TCR-reseptoreillaan (engl. T-cell re- ceptor), jotka ovat T-solujen pinnalla olevia heterodimeerisiä molekyylejä, jotka kuuluvat im- munoglobuliineihin. TCR-reseptorit tunnistavat vain sellaisen antigeenipeptidin, joka on kiin- nittynyt antigeeniä esittelevien solujen MHC-reseptorien pinnalle. Auttaja-CD4+-T-solut sää- televät sytokiineilla sytotoksisten CD8+-T-solujen aktiivisuutta sekä B-lymfosyyttien erilais- tumista. Sytotoksiset CD8+-T-solut tuhoavat vioittuneita soluja. NK-solut kuuluvat lymfosyytteihin ja ovat osa synnynnäistä immuniteettia. Ne tunnistavat in- fektoituneita tai vaurioituneita soluja ja ohjaavat nämä apoptoosiin. Myös NKT-solut (engl. Natural killer T-cell), jotka ovat osa synnynnäistä immuniteettia, voivat ohjata soluja apoptoo- siin. NKT-solut yhdistävät synnynnäisen ja hankitun immuniteetin toisiinsa. Syöpäsolut ovat kehittäneet eri tapoja paeta tai piiloutua immuunijärjestelmältä. Seuraavissa luvuissa käsittelen sitä, miten immuunijärjestelmä estää syövän syntyä sekä etenemistä. Tä- män lisäksi tarkastelen syövän ja sen mikroympäristön vaikutusta immuunijärjestelmään. 2.1 Syövän kontrollointi Chen ja Mellman (2013) esittelevät syöpäimmuniteettisyklin (kuva 1), joka kuvaa sitä, miten immuunijärjestelmä tuhoaa syöpäsoluja. Syklin ensimmäisessä vaiheessa kuolleiden ja hajon- neiden syöpäsolujen pintamolekyylit vapautuvat, ja dendriittisolut tunnistavat ja prosessoivat näitä syöpäantigeeneja. Tämän jälkeen dendriittisolut esittelevät antigeeneja MHCI- tai MHCII-reseptoreillaan naiiveille T-soluille. Naiivit T-solut kypsyvät kateenkorvan tymosyy- teista, ja niille on tyypillistä kiertää vuorotellen verenkierrossa, lymfakierrossa ja lymfoidi- sissa elimissä. Syöpäimmuniteettisyklin seuraavassa vaiheessa antigeeninesittelyn seurauksena naiivit T-so- lut aktivoituvat ja erilaistuvat efektori- ja muistisoluiksi, kuten sytotoksisiksi CD8+-T- 4 soluiksi. Antigeeniesittelyssä naiivi T-solu tunnistaa TCR-reseptorillaan antigeeneja esittele- vän solun MHC-reseptoriin sitoutuneen syöpäantigeenin. Jokaisella naiivilla T-solulla on vain yhdenlaisia TCR-reseptoreja, joista jokainen tunnistaa spesifisesti tietynlaisen antigeenipepti- din. MHC-TCR-vuorovaikutuksen lisäksi tarvitaan myös muita kostimulatorisia reseptoreja ja niiden vuorovaikutuksia sekä eri sytokiinien eritystä, jotta naiivi T-solu aktivoituu toiminnal- liseksi T-soluksi (Prokhnevska ym., 2023). Syklin viimeiset vaiheet johtavat syöpäsolujen kuolemaan. Aktivoituneet sytotoksiset CD8+- T-solut siirtyvät siihen elimistön osaan, jossa syöpäsolut tai -kasvaimet sijaitsevat. Siellä syto- toksiset CD8+-T-solut tunnistavat syöpäsolut siten, että ne sitoutuvat TCR-reseptoreillaan näi- den MHCI-antigeenikomplekseihin, minkä jälkeen ne tuhoavat syöpäsolut. Sytotoksiset T- solut tunnistavat luultavasti samoja syöpäantigeenejä, jotka ovat vapautuneet syklin alussa syöpäsolujen hajotessa, sillä alussa naiivin T-solun TCR-reseptori tunnistaa spesifisesti vain tietynlaisen syöpäantigeenin rakenteen ja sitoutuu siihen. Tuhoutuneista syöpäsoluista vapau- tuu jälleen antigeeneja, minkä seurauksena syöpäimmuniteettisykli toistuu. 5 Kuva 1. Syöpäimmuniteettisykli. Sykli alkaa syöpäantigeenien vapautumisesta ja esittelystä, minkä seurauksena sytotoksiset CD8+-T-solut tunkeutuvat kasvainkudokseen ja eliminoivat kasvainsoluja. (muokattu Chen & Mellman, 2013) 2.1.1 Syöpäantigeenien tuotto ja dendriittisolujen kypsyminen Syöpäsolu tuottaa kasvainantigeeneja, joita T-lymfosyyttien pitää tunnistaa, jotta ne voivat aktivoitua ja pystyvät tuhoamaan kasvainsolun. Linnemann ym. (2015) havaitsivat, että ihmi- sen melanoomasolut ja mahdollisesti muutkin syöpätyypit tuottavat antigeeneja, joita auttaja- CD4+-T-solut tunnistavat. Naiivit T-solut voivat tunnistaa kasvainantigeeneja syöpäsolujen pinnalta, mutta yleensä ne tunnistavat niitä jonkin muun antigeeniä esittelevän solun, kuten dendriittisolun, pinnalta. Kasvainantigeenit voidaan jakaa TSA-antigeeneihin (engl. Tumor- specific antigens) sekä TAA-antigeeneihin (engl. Tumor-associated antigens) sen mukaan, miten niitä tuotetaan. TSA-antigeenit voivat syntyä siten, että solun omassa geenissä tapahtuu mutaatio, minkä seurauksena solu alkaa tuottaa TSA-proteiineja pinnalleen. Solu saattaa alkaa tuottaa TSA-antigeeneja myös silloin, kun virus infektoi solun ja siirtää virus-DNA:ta osaksi isäntäsolun genomia. Tällöin joissain tapauksissa solu tuottaa pinnalleen TSA-antigeeneja vi- rus-DNA:n ohjeen mukaisesti. TAA-antigeenit ovat lähtöisin sellaisista pintaproteiineista, joita solu voi tuottaa normaalisti. Tällaiset pintaproteiinit muuttuvat TAA-antigeeneiksi, jos niitä aletaan tuottamaan tavallista enemmän. Myös esimerkiksi antigeenit, joita yleensä tuote- taan vain alkionkehityksen eri vaiheissa eikä enää aikuisella, voivat muuttua TAA- antigeeneiksi, jos ne alkavat ilmenemään uudestaan aikuisen yksilön soluissa. Dendriittisolut ovat tärkeimpiä antigeenejä esitteleviä soluja, ja ne ovat välttämättömiä myös syövän vastaisen immuniteetin aktivoitumisen kannalta. Kypsymättömät dendriittisolut pysty- vät ottamaan antigeenit itseensä ja prosessoimaan ne (Pierre ym., 1997), minkä jälkeen ne voivat erilaistua kypsiksi dendriittisoluiksi, jotka esittelevät antigeeneja ja siten aktivoivat muuta immuunijärjestelmää, etenkin T-soluja (Schuler & Steinman, 1985). Kypsien dendriit- tisolujen ominaisuuksiin kuuluu muun muassa se, että ne tuottavat pinnalleen moninkertai- sesti enemmän MHC-molekyylejä kuin epäkypsät dendriittisolut sekä monia adheesio- ja kos- timulatorisia molekyylejä, kuten LFA-3, ICAM-1, DC5 ja CD40 (O’Doherty ym. 1993). Jotta dendriittisolu pystyy tunnistamaan ja prosessoimaan kasvainantigeenin, sitä pitää aktivoida oikealla aktivaatiosignaalilla. Esimerkiksi TLR-signalointi saa aikaan sen, että dendriittisolut voivat tunnistaa ja prosessoida antigeeneja ja esitellä niitä MHC-I- ja II-reseptoreilla (West 6 ym., 2004). TLR-molekyylit (engl. Toll-like receptors) ovat dendriittisolujen pinnalla olevia hahmontunnistusreseptoreja. 2.1.2 Antigeenien esittely ja T-soluaktivaatio Dendriittisolut esittelevät antigeeneja naiiveille auttaja-CD4+-T-soluille MHC II-reseptoreilla ja naiiveille sytotoksisille CD8+-T-soluille MHC-I-reseptoreilla ja siten aktivoivat molempia. Myös ristiinesittely on mahdollista (Inaba ym., 1998). Ristiinesittelyssä auttaja-CD4+-T-solu ja sytotoksinen CD8+-T-solu ovat molemmat kiinnittyneet samanaikaisesti antigeeniä esittele- vän solun MHC-I ja MHC-II-reseptoreihin. Naiivien T-solujen aktivoituminen on monimut- kainen tapahtuma, johon vaaditaan TCR- ja MHC-reseptorien vuorovaikutuksen lisäksi myös kostimulatorinen vuorovaikutus. TCR- ja MHC-vuorovaikutusta kutsutaan aktivaatiosignaali 1:ksi ja kostimulatorista vuorovaikutusta aktivaatiosignaali 2:ksi. Aktivaatiosignaali 2 saa na- iivin T-solun tuottamaan muun muassa interleukiini 2 (IL-2) -sytokiinia, minkä seurauksena se alkaa jakaantua nopeasti ja erilaistua eri efektori-T-soluiksi ja T-muistisoluiksi. Tätä kutsu- taan aktivaatiosignaali 3:ksi. Sen lisäksi, että TLR-signalointi saa dendriittisolut esittelemään antigeeneja T-soluille, se ak- tivoi T-solujen vasteita syövälle muutenkin. TLR-signalointi lisää T-solujen kostimulatoristen reseptorien, kuten CD40, CD80 ja CD86, tuottoa (Schnare ym., 2001). Tämän lisäksi se lisää esim. sytokiinien, kuten interleukiini 12 (IL-12), tuottoa. IL-12 on proinflammatorinen syto- kiini, joka säätelee T-solujen ja NK-solujen vasteita. Se aktivoi immuunijärjestelmää syöpää vastaan (Brunda ym., 1993). IL-12:lla ja B7/CD28-kostimulatorisella vuorovaikutuksella on toisiaan vahvistava vaikutus, joka lisää T-solujen jakaantumista ja IFN-gamman tuottoa (Ku- bin ym.1994). IFN-gamma vähentää kasvainsolujen jakaantumista, minkä lisäksi sillä voi olla anti-angiogeenisiä vaikutuksia (Gee ym., 2001; Yao ym., 2000). Sytotoksinen CD8+-T-solu voi aktivoitua pelkästään antigeeniä esittelevän solun vaikutuksesta ilman auttaja-CD4+-T- solun apua. Jotta T-muistisoluja voi syntyä, pitää antigeeniä esittelevän solun lisäksi auttaja- CD4+-T-solun aktivoida sytotoksista CD8+-T-solua. 2.1.3 Syöpäsolun tuhoaminen T-solujen aktivoituminen syöpäsolua vastaan näyttäisi eroavan siitä, miten ne aktivoituvat esi- merkiksi virusinfektioita vastaan. Syövässä sytotoksiset CD8+-T-solut aktivoituvat kantaso- luja muistuttaviksi soluiksi kasvaimen lähi-imusolmukkeissa (engl. Tumor draining lymph nodes, TDLN), mutta eivät siellä vielä pysty tuhoamaan syöpäsoluja. Kantasolujen kaltaiset 7 sytotoksiset CD8+-T-solut kulkeutuvat TDLN:sta kasvaimen läheisyyteen, jossa ne voivat eri- laistua efektorisoluiksi, jotka tuhoavat syöpäsoluja. Syövän mikroympäristö vaikuttaa syto- toksisten CD8+-T-solujen erilaistumiseen. Mikroympäristön antigeeneja esittelevät solut tuot- tavat pinnalleen kostimulatorisia molekyylejä, kuten CD80 ja CD86, mikä edistää sytotoksis- ten CD8+-T-solujen erilaistumista efektorisoluiksi. Myös sytokiinien tuotto voi lisätä efektori- solujen määrää. Esimerkiksi tyypin I IFN-sytokiinien ja niiden reseptorien toiminta näyttäisi edistävän sytotoksisten CD8+-T-solut erilaistumista efektorisoluiksi. (Prokhnevska ym., 2023.) Sytotoksiset CD8+-T-solut voivat tuhota muita soluja joko muodostamalla näiden kanssa Fas- FasL-vuorovaikutuksen, joka saa aikaan reseptorivälitteisen apoptoosin, tai efektorimolekyy- livälitteisellä apoptoosilla. Näissä molemmissa sytotoksinen CD8+-T-solu ja kohdesolu muo- dostavat keskenään solu-solukontaktin. Kohdesolu ohjautuu apoptoosiin, kun vuorovaikutuk- sesta on kulunut muutama tunti. NK-solut ohjaavat kohdesoluja apoptoosiin samankaltaisilla reaktioteillä kuin CD8+-T-solut. Efektorimolekyylivälitteisessä apoptoosissa CD8+-T- ja NK- solujen aktivaatio saa niiden sisäiset eritysjyväset kulkeutumaan solun kalvoa kohti ja fuusioi- tumaan solukalvoon. Tämän jälkeen kalvorakkulat vapauttavat immunosynapsiin perforiinia ja grantsyymejä, jotka aiheuttavat kohdesolun apoptoosin. Kuolemanligandien aiheuttamassa eli reseptorivälitteisessä solukuolemassa T- ja NK-solut tuottavat joko kalvolleen tai vapautta- vat immunosynapsiin FasL:aa (engl. Fas ligand) tai TRAIL:ia (engl. Tumor necrosis factor related apoptosis ligand). TRAIL on proteiini, joka kuuluu TNF (engl. Tumor necrosis factor) -perheeseen. Se osallistuu sellaisten solujen apoptoosiin, joissa on tapahtunut muutoksia tai mutaatioita. Myös FasL kuuluu TNF-proteiiniperheeseen, ja se aiheuttaa apoptoosin sellai- sissa soluissa, jotka tuottavat pinnalleen Fas-reseptoreja. FasL tai TRAIL sitoutuvat koh- desolun niille tarkoitettuihin reseptoreihin ja aiheuttavat siten kohdesolun kuoleman. (Anel ym., 1994; Takeda ym., 2001.) 2.2 Syövän vaikutus immuunijärjestelmään Immuunijärjestelmä ei aina onnistu tuhoamaan kaikkia syöpäsoluja tai niiden esiasteita. Jäl- jelle jääneet normaalista poikkeavat solut saattavat saada yhä enemmän syövälle tyypillisiä piirteitä ja siten muuttua syöpäsoluiksi. Eri syöpien mikroympäristöt vaikuttavat siihen, miten hyvin immuunijärjestelmä pystyy tuhoamaan niitä, ja syövän mikroympäristöillä on havaittu olevan vaikutusta myös siihen, miten hyvä potilaiden vaste on syöpähoitoihin (Trujillo ym., 2018). 8 Syöpäimmuniteettisykliä säädellään sen toimintaa stimuloivilla ja inhiboivilla tekijöillä. Sti- muloiviin tekijöihin kuuluvat muun muassa aiemmin mainitut sytokiinit IL-12 ja IFN-gamma, ja inhiboivia tekijöitä ovat esimerkiksi PD-L1/PD-1 -vuorovaikutus sekä CTLA4/B7-1 -vuo- rovaikutus (Chen & Mellman, 2013). Immuunijärjestelmän soluja säädellään siten, etteivät ne hyökkää elimistön omia terveitä kudoksia vastaan ja aiheuta autoimmuunisairauksia. Tämän säätelyn seurauksena joissain tapauksissa myös syöpäsolu tai normaalista poikkeava solu voi karata immuunijärjestelmältä ja alkaa jakautua hallitsemattomasti. Syöpäsolut muodostavat pahanlaatuisen kasvaimen ja voivat kulkea muualle elimistöön muodostamaan etäpesäkkeitä. 2.2.1 Syövän mikroympäristö Syövän mikroympäristö koostuu itse syöpäsoluista, immuunijärjestelmän soluista, strooma- soluista, verisuonista, mesenkyymistä eli alkeissidekudoksesta sekä fibroblasteista (Hanahan & Weinberg, 2011). Syövän mikroympäristön immuunisolut voidaan jakaa kahteen ryhmään. Toiseen ryhmään kuuluvat solut, jotka voivat estää kasvaimen muodostumista ja toiseen ryh- mään taas solut, jotka edistävät kasvaimen kasvua. Kasvaimen kasvua estäviin soluihin kuulu- vat efektori T-solut (CD8+-T-solut, efektori auttaja-CD4+-T-solut), NK-solut, dendriittisolut, M1-polarisoidut makrofagit ja N1-polarisoidut neutrofiilit. Kasvaimen kasvua edistäviin ja immuunijärjestelmän toimintaa heikentäviin soluihin taas kuuluvat muun muassa säätely T- solut sekä MDSC-solut (engl. Myeloid-derived suppressor cells). (Lei ym., 2020.) Säätely-T-solut ovat soluja, jotka suojaavat elimistöä autoreaktiivisilta T-soluilta, jotka muu- ten voisivat hyökätä elimistön omia kudoksia vastaan ja saada aikaan autoimmuunireaktion. Säätely-T-solut ovat CD4+-soluja, ja ne kehittyvät kateenkorvassa sekä perifeerisissä kudok- sissa ja tuottavat pinnalleen CD4- ja CD25-molekyylejä sekä FoxP3-molekyyliä. FoxP3 on transkriptiotekijä, joka saa auttaja-CD4+-T-solut erilaistumaan säätely-T-linjan soluiksi (Samstein ym., 2012). Säätely-T-solut ovat mukana immuunijärjestelmän tasapainon sekä to- leranssin säätelyssä. (Sawant ym., 2019.) Vaikka säätely-T-solut voivat estää erilaisten autoimmuunisairauksien synnyn, ne saattavat myös heikentää immuunijärjestelmän vasteita syöpäsoluille. Ormandy ym. (2005) tutkivat säätely-T-solujen toimintaa syöpäpotilailla, joilla oli maksasolukarsinooma. Heidän mukaansa syöpäpotilailla oli säätely-T-soluja verisuonistossa ja syövän mikroympäristössä enemmän kuin terveillä kontrolleilla tai potilailla, joilla oli jokin muu maksan toimintaan liittyvä sairaus kuin syöpä. 9 MDSC-soluihin kuuluu monia eri soluja, mutta ne voidaan jakaa granuloyyttisiin MDSC- soluihin (engl. Polymorphonuclear MDSCs, PMN-MDSCs) sekä monosyyttisiin MDSC- soluhin (engl. Monocytic MDSCs, MO-MDSCs). PMN-MDSC-solut muistuttavat neutrofii- leja ja MO-MDSC-solut taas tulehdusmonosyytteja. Molemmat näistä solutyypeistä voivat edistää syövän kehitystä, jos ne kertyvät tämän mikroympäristöön. (Movahedi ym., 2008.) Syövän mikroympäristö jaetaan eri immunotyyppeihin sen mukaan, mitä immuunijärjestel- män soluja siellä on ja minkä verran. Eri immunotyyppejä ovat immuuniköyhä (engl. Im- mune-scare), muuttunut immuunirikas (engl. Immune-intermediate) ja immuunirikas (engl. Immune-rich). Immuunirikasta ympäristöä voidaan kutsua myös kuumaksi (engl. Hot), muut- tunutta immuunirikasta poissuljetuksi (engl. Excluded) ja immuuniköyhää kylmäksi (engl. Cold). Immuuniköyhä on mikroympäristöistä se, jossa on eniten syöpäsoluja ja vähiten syto- toksisia CD8+-T-soluja sekä makrofageja. Muuttuneessa immuunirikkaassa on vähemmän syöpäsoluja ja enemmän immuunisoluja kuin immuuniköyhässä ympäristössä. Immuunirik- kaassa on vähiten syöpäsoluja ja eniten immuunisoluja muihin immunotyyppeihin verrattuna. (Adegoke ym., 2023.) 2.2.2 Syövän ja sen mikroympäristön vaikutus immuunijärjestelmän soluihin Virheellisesti toimiva syöpäimmuniteettisykli johtaa siihen, että syöpäsolu karkaa immuu- nijärjestelmän säätelystä. Virheitä syöpäimmuniteettisyklissä taas aiheuttavat itse syöpäsolut sekä muut mikroympäristön solut ja muutokset näiden toiminnassa. Syöpäsolut voivat muun muassa saada aikaan sen, että T-solut muuttuvat toleranteiksi ja anergisiksi (Bogen, 1996). Anergiset T-solut eivät reagoi antigeenein samalla tavalla kuin toiminnalliset T-solut, minkä seurauksena immuunivastetta ei muodostu esimerkiksi infektoitunutta tai syöpäsolua kohtaan. T-solujen muuttuminen anergisiksi tapahtuu yleensä silloin, kun naiivi T-solu sitoutuu anti- geeneja esittelevän solun MHC-reseptoriin, jossa on kiinni antigeenipeptidi. T-solu voi muut- tua anergiseksi sen seurauksena, että inhibitoriset reseptori vaimentavat TCR-MHC- antigeenikompleksin ja kostimulatoristen reseptorien aiheuttamia vasteita antigeenin esitte- lyssä ja T-solun aktivaatiossa. Jos T-solut muodostavat toleranssin syöpäkasvaimille, ne eivät pysty tunnistamaan ja tuhoa- maan pahanlaatuisia soluja yhtä tehokkaasti kuin normaalisti. Saattaa olla, että antigeeneja esittelevän solun ja T-solujen välinen ristiinesittely on yksi tärkeimmistä tekijöistä, joka muuttaa auttaja-T-solut toleranteiksi syöpäantigeeneille. Vaikka syöpäsolutkin voivat esitellä antigeeneja T-soluille, tärkeimpiä antigeeneja esitteleviä soluja ovat dendriittisolut, ja siten 10 nämä myös pääosin voivat saada aikaan T-solujen toleranssin syöpäantigeeneille. T-solujen toleranssia ja anergiaa voivat edistää sellaiset antigeeneja esittelevät solut, jotka tuottavat pin- nalleen normaalia vähemmän muun muassa MHC- ja kostimulatorisia molekyylejä. Ristii- nesittelyn seurauksena myös T-muistisolut voivat muuttua anergisiksi syöpäantigeeneille. (Horna ym., 2006.) Dendriittisolujen toiminnan heikkeneminen vaikuttaa heti T-solujen kykyyn tunnistaa ja eli- minoida syöpäsoluja. Syöpäsolujen tuottama sytokiini G-CSF (engl. Granulocyte Colony-Sti- mulating Factor, G-CSF) ja muut tulehdussytokiinit vaikuttavat dendriittisoluihin. Tulehdus- sytokiinit voivat vähentää dendriittisolujen määrää siten, että ne heikentävät näiden erilaistu- mista toiminnallisiksi soluiksi. Dendriittisolut syövän ympäristössä säätelevät sytotoksisten CD8+-T-solujen määrää ja toimintaa. Toimiessaan normaalisti dendriittisolut aktivoivat syto- toksisia CD8+-T-soluja ja siten syövän vastaista immuniteettia. Jos dendriittisolujen määrä vä- henee, myös sytotoksisten CD8+-T-solujen vaste syövälle heikkenee ja syöpä leviää. (Meyer ym., 2018.) Syövän mikroympäristön säätely-T-solut sekä MDSC-solut inhiboivat immuunijärjestelmän muiden solujen toimintaa. Säätely-T-solut syövän läheisyydessä tuottavat IL-10- ja IL-35- sytokiineja, jotka lisäävät syöpäkasvaimen immuunipakoa. Ne aktivoivat inhiboivia tekijöitä, kuten PD-1, minkä lisäksi ne lisäävät T-solujen uupumista sekä immuunijärjestelmän tole- ranssia syöpäantigeeneille. IL-35 inhiboi T-muistisolujen erilaistumista, ja IL-10 säätelee sy- tokiinien tuotantoa sekä efektorivasteita. (Sawant ym., 2019.) MDSC-solut estävät T-soluja eliminoimasta syöpäsoluja. Ne vähentävät näiden vasteita syö- päantigeeneille sekä heikentävät sytotoksisten CD8+-T-solujen jakaantumista. MDSC-solut voivat vähentää T-solujen jakaantumista myös vaikuttamalla antigeeneja esitteleviin soluihin. Syöpäsolut voivat lisätä MDSC-solujen jakaantumista tuottamalla esimerkiksi C-CSF- sytokiinia (Waight ym., 2011). Vaikka IFN-gamma-molekyyli voi aktivoida immuunijärjes- telmää syöpää vastaan, se aktivoi myös MDSC-soluja ja siten voi myös heikentää syövän vas- taista immuniteettia. IFN-gamma säätelee geenejä, jotka estävät T-solujen aktivaatiota. Se voi esimerkiksi lisätä NO-molekyylien tuottoa, jotka puolestaan aktivoivat MO-MDSC-soluja. MDSC-solut lisäävät myös angiogeneesia syövän läheisyydessä. (Movahedi ym., 2008.) Sytotoksiset CD8+-T- sekä auttaja-CD4+-T-solut usein myös uupuvat syövän mikroympäris- tössä. Syöpäsolut voivat aiheuttaa T-solujen uupumisen, jolloin näiden kyky jakaantua heik- kenee. Tämän lisäksi uupuneet T-solut tuottavat normaalia vähemmän sellaisia sytokiineja, 11 jotka edistävät syövän vastaista immuniteettia sekä ilmentävät pinnallaan monia inhibitorisia reseptoreja (engl. Inhibitory receptors, IRs), kuten PD-1- ja CTLA-4-molekyylejä. Tällaisten muutosten seurauksena uupuneet T-solut eivät pysty tuhoamaan syöpäsoluja yhtä tehokkaasti kuin normaalit T-solut. Myös MDSC-solut ja säätely-T-solut voivat aiheuttaa T-solujen uupu- misen. (Feng ym., 2023.) Syöpäimmuniteettisyklissä tapahtuvat virheet johtavat inhiboivien tekijöiden lisääntymiseen. Inhiboivista tekijöistä luultavasti eniten on tutkittu PD-L1/PD-1- ja CTLA4/B7-1- vuorovaikutuksia. PD-L1 (engl. Programmed death ligand 1) on syöpäsolujen pinnalla ilme- nevä molekyyli ja PD-1 (engl. Programmed death 1) taas on T-solujen pinnalla ilmenevä re- septori, johon PD-L1 sitoutuu. CTLA4-reseptori (engl. Cytotoxic T lymphosyte-associated protein 4) ilmenee myös T-solujen pinnalla ja syöpäsolujen B7-1-molekyyli sitoutuu tähän. CTLA-4 ja PD-1 kumpikin estävät CD3/CD28 välitteistä glukoosimetabolian aktivoitumista sekä Akt:n aktivaatiota eri mekanismeilla ja inhiboivat siten T-solujen kasvua ja jakaantu- mista. Molempien molekyylien välityksellä toimivissa signalointireiteissä toimii osittain myös samoja signalointiproteiineja. PD-1-signalointi estää PI3K:n CD28-välitteisen aktivaation ja siten Akt:n aktivaation. CTLA-4 aktivoi PP2A:ta, joka inhiboi Akt:n fosforylaatiota. PD-1- välitteinen signalointi inhiboi T-solun aktivaatiota enemmän kuin CTLA-4-välitteinen. T-so- lun erilaistuminen vaikuttaa siihen, miten herkkä se on CTLA-4- ja PD-1-välitteiselle sig- naloinnille. CTLA-4:n ja PD-1:n yhteisvaikutus saattaa olla synergistinen. (Parry ym., 2005.) Syövän mikroympäristön immunotyyppi vaikuttaa kasvaimen kehitykseen sekä immunotera- pioiden hoitovasteeseen. Eri mikroympäristöjen immunotyyppien solut ilmentävät eri määrät esimerkiksi PD-L1-molekyylejä. Syöpäpotilaat, joilla syövän mikroympäristö on immuuniri- kas, ilmennetään enemmän PD-L1-molekyylejä kuin niillä, joilla muuttunut immuunirikas tai immuuniköyhä mikroympäristö. Immuuniköyhässä ilmennetään vähiten PD-L1-molekyylejä. Anti-PD-1-terapiassa sekä anti-PD-1-terapiassa, johon on yhdistetty ipilimumabi eli anti- CTLA-4 vasta-aine, paras hoitovaste on niillä potilailla, joilla on immuunirikas immuno- tyyppi. Huonoin hoitovaste taas on niillä potilailla, joiden immunotyyppi on immuuniköyhä. Potilailla, joilla on immuunirikas syövän mikroympäristö, on pienempi riski syövän etenemi- selle kuin potilailla, joiden mikroympäristö on immuuniköyhä. (Adegoke ym., 2023.) 12 2.3 Immuunijärjestelmän tarkastuspisteiden inhibiittorit syövän hoidossa On kehitetty eri immunoterapiahoitoja, joiden tarkoitus on estää syöpäimmuniteettisykliä in- hiboivien tekijöiden toiminta. Näihin kuuluvat immuunijärjestelmän tarkastuspisteiden inhi- biittorit eli terapeuttiset monoklonaaliset vasta-aineet, jotka estävät naiivien T-solujen PD-1- ja CTLA-4-reseptorien toimintaa. Myös PD-1-reseptorien PD-L1-ligandien toimintaa voidaan estää. Terapeuttisten monoklonaalisten vasta-aineiden käyttö syövän hoidossa on melko uutta, ja osalla potilaista hoitovasteet ovat olleet hyviä. Kuitenkin hoidot vaikuttavat eri syöpiin eri tavoilla, ja muun muassa syövän immunotyyppi voi vaikuttaa hoitojen tehokkuuteen. Kuten edellä todettiin, esimerkiksi anti-PD-1-immunoterapia tehoaa paremmin immuunirikkaille po- tilaille kuin potilaille, joiden syövän mikroympäristö on immuuniköyhä. Anti-CTLA-4- ja anti-PD-1/PD-L1-terapia molemmat estävät T-solujen toimintaa, mutta ne vaikuttavat eri tavoilla T-soluihin. Anti-CTLA-4 lisää T-solujen määrää syövän mikroympä- ristössä mahdollisesti siten, että se edistää näiden jakaantumista, ja anti-PD-1/PD-L1 edistää naiivin T-solun muuttumista efektorisoluksi, joka voi ohjata syöpäsolun apoptoosiin (kuva 2). Kummatkin vaikuttavat vain tiettyihin kasvainten läheisyydessä oleviin T-solualaluokkiin ja siten voivat edistää syövän vastaista immuniteettia. Kun estetään PD-1-reseptorin toimintaa, joidenkin sytotoksisten CD8+-T-solujen määrä syövän läheisyydessä lisääntyy luultavasti sen seurauksena, että ne alkavat jakaantua syövän mikroympäristössä. Myös CTLA-4-terapia lisää joidenkin sytotoksisten CD8+-T-solujen määrää, minkä lisäksi se edistää tiettyjen toiminnal- listen auttaja-CD4+-T-solujen lisääntymistä. Anti-PD-1-terapia ei juurikaan vaikuta näihin auttaja-CD4+-T-soluihin. Säätely-T-solujen osuudet puolestaan pienenevät, kun CTLA-4- tai PD-1-välitteinen signalointi estetään. (Wei ym., 2017.) 13 Kuva 2. Terapeuttisten monoklonaalisten vasta-aineiden toiminta. Sekä anti-CTLA-4-vasta-aine että anti-PD-1-vasta-aine estävät CTLA-4- ja PD-1-reseptoreja sitoutumasta ligandeihinsa. Anti-CTLA-4- terapian vasteena T-solut alkavat jakaantua entistä enemmän ja anti-PD-1-terapian vasteena taas efek- tori-T-solu aktivoituu ja tuhoaa syöpäsolun. (muokattu Sharma ym., 2023) 3 SYÖPÄ JA TULEHDUS Kun patogeeni hyökkää elimistöön, immuunijärjestelmä käynnistää puolustusreaktion sitä vastaan. Tällöin syntyy myös tulehdusvaste, joka kestää yleensä siihen asti, kunnes patogeeni saadaan poistettua elimistöstä. Tulehdusvaste voi muuttua systeemiseksi silloin, kun paikalli- nen tulehdusvaste ei onnistu tuhoamaan patogeenia. Systeemisessä tulehdusvasteessa makro- fagit tuottavat tulehdussytokiineja, mikä puolestaan saa aikaan kuumeen, eri hormonien syn- teesin sekä sen, että valkosoluja sekä maksan akuutin faasin proteiineja aletaan tuottamaan enemmän. Kroonisessa tulehduksessa synnynnäisen tai hankitun immuniteetin vaste jää ikään kuin päälle esimerkiksi silloin, kun patogeenia ei onnistuta tuhoamaan. Krooninen tulehdus usein vaurioittaa kudoksia, sillä aktiiviset makrofagit tuottavat tulehduspaikassa jatkuvasti sy- tokiineja. Tämän seurauksena fibroblastit alkavat jakaantua enemmän, kollageenin tuotto li- sääntyy ja syntyy arpikudosta. Kroonisessa tulehduksessa myös lymfosyytit voivat kerääntyä 14 makrofagien ympärille, ja nekin tuottavat tulehdussytokiineja. Krooninen tulehdus myös edis- tää sellaisen mikroympäristön kehittymistä, joka tukee syöpäsolujen jakaantumista ja pahan- laatuisen kasvaimen muodostumista. Tulehdus liittyy monien sairauksien, kuten metaboliasairaudet, ylipaino, autoimmuunisairau- det ja syöpä, syntyyn. Tulehdus ei aina edistä syövän syntyä ja etenemistä, vaan se voi myös estää kasvainten muodostumista tai olla vaikuttamatta syövän syntyyn mitenkään. Tulehdus ei myöskään yksinään aiheuta syöpää, vaan se ennemmin mahdollistaa solun muuttumisen nor- maalisolusta syöpäsoluksi. Syövän syntyyn vaikuttavat tulehduksen lisäksi muut syövän piir- teet, ja toisaalta syöpä voi puolestaan voimistaa tulehdusvastetta. Tässä tutkielmassa tulehduksella tarkoitetaan pääosin kroonista tulehdusta, sillä usein syöpään yhteydessä oleva tulehdus on tällainen pitkään jatkunut tulehdustila, eikä esimerkiksi hetkelli- nen tulehdusvaste, joka lakkaa sen jälkeen, kun patogeeni on poistettu ja kudosvaurio on kor- jaantunut. Seuraavissa luvuissa tarkastelen sitä, miten tulehdus voi edesauttaa syövän syntyä, kehitystä ja metastaasia. Tarkastelen myös tulehduksen, ikääntymisen ja syövän välistä yh- teyttä. 3.1 Syövän syntyä ja kehitystä edistävä tulehdus Samat tulehduksen mekanismit, jotka ovat tärkeitä haavan paranemisen sekä kudosten uudel- leenmuodostumisen kannalta, voivat myös edistää syöpää (kuva 3). Vauriot tai infektiot epi- teelikudoksissa saavat myeloidisen linjan solut tuottamaan tulehdussytokiineja, minkä seu- rauksena synnynnäinen ja hankittu immuniteetti poistavat patogeenin. Tulehdussytokiinien tuotto aktivoi myös epiteelisoluja, ja nämä alkavat jakaantua vauriokohdan läheisyydessä. Vauriokohta umpeutuu ja tulehdusvaste lakkaa, minkä seurauksena kudos korjaantuu ja epi- teelikudos palautuu tasapainotilaan. (Aran ym., 2016.) Myös syövässä tulehdus lisää epiteelisolujen jakaantumista, minkä lisäksi kudosten uudel- leenmuodostumista ja syöpää yhdistää se, että molempia säädellään tuottamalla muun muassa kemokiineja ja muita kasvutekijöitä. Syövässä kuitenkin esimerkiksi mutaatiot onkogeeneissa sekä solujen apoptoosi aiheuttavat tulehdusvasteen, joka jää pysyväksi, sillä se ei pysty pois- tamaan aiheuttajiaan. Tulehdus voi voimistua ja solujen jakaantuminen lisääntyä, mikä puo- lestaan edistää syövän kehittymistä. (Greten & Grivennikov, 2019.) 15 Tulehdusvasteeseen osallistuvat solut, esim. makrofagit, tuottavat tulehdussytokiineja, kuten IL-6, TNF-alfa ja TGF-beta (engl. Transforming growth factor). Monien syöpäkasvaimien syntyyn liittyy se, että tulehdussytokiineja tuotetaan normaalia enemmän. Esimerkiksi rinta- syövässä TNF-alfa-sytokiinia tuotetaan enemmän kuin terveillä (Pusztai ym., 1994). Myös IL-6 on yhteydessä syövän syntyyn keuhko-, rinta- ja suolistosyövässä (X. Sun ym., 2019). Joillakin sytokiineista on sekä syövän syntyä edistäviä että estäviä vaikutuksia. Esimerkiksi TGF-beta voi myös estää kasvaimen syntyä syövän alkuvaiheissa (L. Sun ym., 1994). Kasvai- men kehityksen myöhemmissä vaiheissa sillä voi olla syöpää aktivoivia vaikutuksia, ja se saattaa vaikuttaa eri kudoksissa eri tavalla (Yin ym., 1999). Kuva 3. Tulehdusvasteen vaikutus kudosvaurion korjaantumiseen ja syövän syntyyn sekä etenemi- seen. Tulehdus voi saada sellaiset solut, joissa on tapahtunut pahanlaatuisia mutaatioita, jakaantumaan yhä enemmän, mikä voi edistää näiden muuttumista syöpäsoluiksi. (muokattu Greten & Grivennikov, 2019) 3.1.1 Tulehduksen vaikutus syövän syntyyn Tulehdus voi aiheuttaa epigeneettisiä muutoksia sekä mutaatioita kasvunrajoite- ja onkogee- neissa. Kun näitä muutoksia kertyy soluihin tarpeeksi, ne alkavat erilaistua syöpäsoluiksi. Tu- 16 lehduksen vaikutusta syövän syntyyn on tutkittu esimerkiksi suolistosyövässä. Suoliston tu- lehdus lisää reaktiivisten happilajien (ROS) sekä typpioksidin (NO) tuottoa. Nämä molemmat voivat aiheuttaa mutaatioita suoliston epiteelisolujen kasvunrajoite- ja onkogeeneihin, kuten Tp53-geeniin, mikä voi johtaa siihen, että solu muuttuu syöpäsoluksi. Tulehdusvasteeseen osallistuvat solut tuottavat myös IL-6- ja TNF-alfa-sytokiineja, jotka vaikuttavat suolen epi- teelisolujen signalointiteihin ja siten epigeneettiseen säätelyyn. Tämän seurauksena onkogee- nien sekä kasvunrajoitegeenien ilmeneminen voi muuttua. (Chang ym., 2007; Robles ym., 2016.) Yleensä syöpäsoluksi muuttuvat solut muistuttavat kantasoluja, joita tulehdus ja sen aikaan- saamat muutokset ja mutaatiot aktivoivat hankkimaan lisää syöpäsoluille tyypillisiä piirteitä. On havaittu, että sekä jo olemassa olevat kantasolut että erilaistuneet solut voivat muuttua tu- lehduksen vaikutuksesta pahanlaatuisiksi syöpäsoluiksi. Jotta erilaistuneista soluista tulee syöpäsoluja, ne muuttuvat ensin takaisin kantasoluja muistuttaviksi soluiksi. Esimerkiksi eri- laistuneet epiteelisolut saadaan muuttumaan takaisin erilaistumattomiksi, jos Wnt-signaalitietä aktivoidaan. Wnt-signaalitien aktivoitumiseen osallistuu NF-kB-transkriptiofaktori, jonka toi- mintaa muun muassa tulehdussytokiinit, kuten TNF-alfa, säätelevät. Kun erilaistuneet solut muuttuvat kantasolujen tyyppisiksi, myös sellaisten solujen, jotka voivat mahdollisesti muut- tua syöpäsoluiksi, osuus solupopulaatiosta kasvaa. (Schwitalla ym., 2013.) 3.1.2 Tulehduksen vaikutus kasvaimen kehitykseen Pahanlaatuiset solut jakaantuvat ja muodostavat lopulta syöpäkasvaimen. Syövän mikroymp- päristö muodostuu samaan aikaan kuin kasvainkin, ja se yleensä osaltaan tukee kasvaimen kasvua ja kehitystä. Tulehdusvasteeseen osallistuvat solut, kuten lymfosyytit, makrofagit ja fibroblasti, tuottavat muun muassa IL6- ja TNFa-sytokiineja, jotka edistävät syövän kehitystä. Esimerkiksi transkriptiofaktori NF-kB saattaa aktivoida IL-6-sytokiinia. IL-6 lisää muiden syöpää edistävien tulehdussytokiinien tuottoa, minkä lisäksi se aktivoi STAT3- transkriptiotekijää. Tulehdussytokiinit edistävät syöpäsolujen kasvua ja jakaantumista, minkä lisäksi ne tekevät syövän ympäristöstä tälle yhä suotuisamman. STAT3-tekijä lisää sellaisten geenien ilmenemistä, jotka lisäävät solujen jakaantumista ja vähentävät apoptoosia. (Griven- nikov ym., 2009.) (kuva 4). Myc-transkriptiofaktorin on havaittu edistävän syövän syntyä ja syöpäkasvaimen leviämistä. Mycin aktivoituminen lisää kemokiinien eritystä kasvaimen läheisyydessä, mikä houkuttelee 17 immuunisoluja, etenkin syöttösoluja, paikalle. Mast-solut ovat syöttösoluja, joita esiintyy si- dekudoksessa sekä limakalvoissa ja jotka erittävät muun muassa histamiinia. Mast-solut sekä muut immuunisolut lisäävät angiogeneesia tuottamalla muun muassa VEGF-tekijää (engl. Vascular endothelial growth factor), TGF-betaa sekä TNF-alfaa. Tämän lisäksi immuunijär- jestelmän solut vaikuttavat kasvaimen stroomaan ja muuttavat sitä. Verisuonet syövän mikro- ympäristössä ovat erilaisia kuin normaalit verisuonet. Ne eivät ole järjestäytyneet kunnolla ja saattavat vuotaa ympäristöönsä. (Soucek ym., 2007.) Kuva 4. Tulehduksen ja syövän mikroympäristön vaikutus syöpäkasvaimen muodostumiseen. So- luissa, jotka vaikuttavat tulehdusvasteeseen, aktivoituu NF-kB-tekijä, joka puolestaan aktivoi tuleh- dussytokiinien tuotantoa. Tulehdussytokiinit aktivoivat STAT3-transkriptiotekijää, joka edistää syö- päsolujen jakaantumista ja vähentää apoptoosia. Tulehdus osaltaan edistää myös angiogeneesia sekä sitä, että strooma muuttuu syöpäsoluille yhä suotuisammaksi. 3.1.3 Tulehduksen vaikutus etäpesäkkeiden syntyyn Etäpesäkkeiden synnyn alkuvaiheissa syöpäsolut kulkeutuvat epiteelikerroksen läpi viereisiin kudoksiin, minkä lisäksi epiteelikudos muuttuu mesenkyymikudoksen kaltaiseksi, jolloin so- lut ne menettävät polaarisuuttaan eivätkä kiinnity yhtä tiukasti toisiinsa kuin ennen. Muutok- set saavat aikaan sen, että mesenkyymisolujen kaltaiset syöpäsolut leviävät ja pääsevät yhä helpommin tunkeutumaan veri- ja imusuonistoon. TGF-beta edistää tätä. (Tsai ym., 2012.) Syöpäsolut kiertävät veri- ja imusuonistossa usein solurykelminä, jotka koostuvat yleensä vain muutamasta solusta, mutta voivat olla suurempiakin. Suurin osa veri- ja imusuonistossa kiertävistä syöpäsoluista kuolee ennen kuin ne pääsevät tunkeutumaan uuteen kudokseen, ja yksittäiset solut ohjautuvat helpommin apoptoosiin kuin kasautuneina kulkevat solut. Kasau- tuneet solut myös muodostavat etäpesäkkeitä helpommin kuin yksittäisinä kulkevat solut. (Aceto ym., 2014.) 18 Kun syöpäsolut kulkeutuvat veri- ja imusuonista uusiin osiin elimistöä ja tunkeutuessaan uu- teen kudokseen, ne mahdollisesti muuttuvat jälleen enemmän epiteelisolujen kuin mesenkyy- misolujen kaltaisiksi. On myös havaittu, että muutos epiteeli- ja mesenkyymikudoksen välillä on vain osittainen, mikä edistää sitä, että vain osittain muuttuneet solut pystyvät nopeasti uu- dessa ja vieraassa kudoksessa muuttumaan takaisin epiteelisolujen kaltaisiksi ja selviämään sekä jakaantumaan siellä. Esim. TGF-beta-sytokiini näyttäisi edistävän näitä muutoksia epi- teeli- ja mesenkyymikudoksen välillä ja siten lisäävän syövän metastaasia. (Tsai ym., 2012.) Syöpäsolujen selviämistä ja etäpesäkkeiden syntyä edistävät myös immuunijärjestelmän tu- lehdusvasteeseen osallistuvat solut. Esimerkiksi CD4+- ja CD8+-T-solut voivat tuottaa tuleh- dussytokiineja sekä kemokiineja, kuten CCL5, jotka edistävät etäpesäkkeiden syntyä ja kas- vua. Myös esim. monosyytit tuottavat kemokiineja, kuten CXCL9, jotka edistävät syövän sel- viämistä ja jakaantumista uudessa ympäristössään. (Halama ym., 2016.) 3.2 Tulehduksen yhteys ikään Ikääntymisen tiedetään olevan yhteydessä syöpään, sillä syöpäriski lisääntyy iän myötä. Yh- dysvalloissa monissa syövissä ikää pidetään suurimpana riskitekijänä (United States Cancer Statistics: Data Visualizations 2021). Myös krooninen tulehdus on yleisempää vanhemmilla ihmisillä kuin nuoremmilla, ja se aiheuttaa syöpää sekä monia muita ikääntyneille tyypillisiä sairauksia (Furman ym., 2019). Samoin kuin syövällekin, myös ikääntymiselle on määritetty tälle ominaiset piirteet. Näihin piirteisiin kuuluvat genomin epävakaus, muutokset epigeneettisessä säätelyssä, telomeerien lyheneminen sekä proteostaasin väheneminen. Lisäksi ikääntymiselle tyypillistä on se, että ra- vintoaineiden aistimista säädellään uudella tavalla, mitokondrioiden toiminnassa on virheitä, solujen välinen viestintä on muuttunut ja solusyönti toimii virheellisesti. Myös solujen se- nesenssi, kantasolujen uupuminen, dysbioosi sekä krooninen tulehdus kuuluvat ikääntymisen piirteisiin. (López-Otín ym., 2023.) Ikääntymisen ja syövän piirteet kumpikin vaikuttavat toisiinsa. Jotkin piirteistä, kuten geno- min epävakaus, epigeneettiset muutokset, krooninen tulehdus sekä dysbioosi, ovat näille mo- lemmille samoja tai samankaltaisia. Ikääntyminen saattaa sekä edistää että estää syövän syn- tyä. Proteostaasin väheneminen sekä se, että mitokondriot toimivat virheellisesti ja solujen vä- linen viestintä on muuttunut, voivat lisätä syöpäsolujen selviytymistä ja kasvua. Sen sijaan te- 19 lomeerien lyheneminen ja kantasolujen uupuminen saattavat hidastaa syöpäsolujen jakaantu- mista sekä vähentää niiden fenotyyppistä plastisuutta. Solujen senesenssi ja se, että solusyönti toimii virheellisesti puolestaan voivat joko estää tai edistää syövän syntyä. Ikääntymisen piir- teet eivät ole toisistaan riippumattomia, vaan vaikuttavat toisiinsa ja siten joko lisäävät ja vä- hentävät syövän syntyä. (Lopez-Otin ym. 2023.) Seuraavissa luvuissa käsitellään kroonisen tulehduksen tai tulehduksen yhteyttä syöpään ja ikääntymiseen, sillä tämä on molemmille tyypillinen piirre. Lisäksi käsitellään tarkemmin so- lujen sensenssin ja kroonisen tulehduksen yhteyttä toisiinsa. 3.2.1 Tulehdus ja ikääntyminen Kroonista ja matala-asteista tulehdusta, joka kehittyy iän myötä, kuvataan englanniksi usein termillä inflammaging (Franceschi ym., 2000). Monet syövän syntyä ja kehitystä edistävistä tekijöistä saavat aikaan elimistössä tällaisen tulehdustilan. Genomin epävakaus sekä mutaatiot voivat aiheuttaa sellaisten myeloidisen linjan solujen erilaistumisen, jotka tuottavat tulehdus- sytokiineja (Svensson ym., 2022). Tulehdussytokiinien vaikutuksia ikääntymiseen on tutkittu muun muassa hiirillä. Sciorati ym. (2020) havaitsivat, että TNF-alfa-sytokiinin toiminnan es- täminen vähensi 12–28 kuukautta vanhojen hiirien sarkopeniaa eli luustolihasten massan ja toiminnan heikkenemistä sekä lisäsi hiirien elinikää. Ikääntyessä elimistön immuunijärjestelmän efektorivasteet heikkenevät ja syöpä voi karata immuunisolujen kontrollista tai levitä, kun krooninen, matala-asteinen tulehdus lisääntyy. Ikääntyminen vaikuttaa immuunijärjestelmän soluihin ja niiden toimintaan. Esimerkiksi T- solujen toiminta heikkenee vanhenemisen myötä, ja ikääntyneillä on toiminnallisia T-soluja vähemmän kuin nuoremmilla. Gammadelta-T-solut, joista suurin osa on tuplanegatiivisia CD4--CD8-soluja, vähenevät ikääntyessä. Ne eivät pysty jakautumaan kunnolla, minkä lisäksi ne ohjautuvat helpommin apoptoosiin kuin nuoremmilla. Ikääntyneillä Fas-reseptorin ja TNF- alfa-molekyylejä tuotetaan enemmän kuin nuoremmilla, minkä seurauksena gammadelta-T- solujen apoptoosi voi lisääntyä. (Colonna-Romano ym., 2004.) 3.2.2 Solujen senesenssi ja tulehdus Senesenssi kuvaa solujen, elimistön ja eliöiden vanhenemista. Senesentit solut ovat saavutta- neet jakautumiskertojensa rajat eli ne ovat jakautuneet niin monta kertaa kuin normaalisolujen on mahdollista jakautua. Solujen vanhenemista tapahtuu yksilönkehityksen eri vaiheissa ja se 20 on tärkeää esimerkiksi elinten muodostumisen kannalta. Aikuisella solujen senesenssin merki- tys vähenee, mutta se voi esimerkiksi estää solua muuttumasta syöpäsoluksi. Jos solun DNA:ssa tapahtuu virhe, solu voi sen seurauksena muuttua senesentiksi eikä pysty enää ja- kautumaan (Liu & Hornsby, 2007). Senesenttien solujen hävitys on tärkeää elimistön normaalin toiminnan kannalta. Tekijöitä, jotka aktivoivat immuunijärjestelmää hävittämään näitä soluja, kutsutaan SASP-tekijöiksi (engl. Senescence-associated secretory phenotype). SASP-tekijöihin kuuluvat eri sytokiinit, parakriiniset eli paikallisesti vaikuttavat tekijät sekä proteaasit, jotka ovat proteiineja hajotta- via entsyymejä. Senesentit solut tuottavat SASP-tekijöitä. SASP-tekijät suojaavat elimistöä syövältä, jos immuunijärjestelmä onnistuu poistamaan ne ja senesentit solut. Jos vanhenevia soluja ja SASP-tekijöitä kertyy elimistöön, ne aiheuttavat haittaa kudoksille sekä lisäävät tu- lehdusta ja voivat siten edistää syövän syntyä. Senesentit solut ja niiden tuottamat SASP-tekijät vaikuttavat kudoksen korjaantumiseen ja uu- delleenmuodostumiseen. Senesenttien solujen poistaminen edistää kudoksen korjaantumista. SASP-tekijät, kuten IL-6, vaikuttavat ei-senesenttien solujen epigeneettiseen säätelyyn ja siten muuttavat niiden toimintaa. On havaittu, että ikääntyneillä hiirillä senesenssin aiheuttama epigeneettinen uudelleenohjelmointi on yleisempää kuin nuoremmilla hiirillä, sillä ikäänty- essä tulehdus ja muun muassa IL-6-sytokiinin tuotto lisääntyvät. (Mosteiro ym., 2018.) Jos senesentit solut ja SASP-tekijät kertyvät kudoksiin lähelle syöpäsoluja, ne voivat lisätä näiden kasvua ja jakaantumista. Esimerkiksi senesentit fibroblastit voivat saada vieressään olevat syöpäsolut jakaantumaan lisää. Kudosvaurioissa senesenttien solujen määrä lisääntyy, minkä seurauksena myös niiden tuottamien SASP-tekijöiden, kuten MMP-molekyylien (engl. Matrix metalloproteinases) tuotto lisääntyy. MMP-tekijät ovat mukana kudosvaurioiden ai- kaansaamissa tulehdusvasteissa. Jos senesenttejä fibroblasteja kertyy syöpäsolujen läheisyy- teen, niiden tuottamat MMP-tekijät lisäävät syöpäsolujen jakaantumista. MMP-tekijät myös itsessään voivat aiheuttaa kudosvaurioita ja siten voimistaa tulehdusvastetta. Lisäksi ne voivat lisätä verisuonten läpäisevyyttä, jolloin syöpäsolut voivat altistua entistä helpommin sellaisille tekijöille, jotka edistävät niiden kasvua ja jakaantumista. Senesentit fibroblastit voivat myös aiheuttaa lisää DNA-vaurioita viereisiin soluihin, minkä seurauksena nämä saattavat muuttua pahanlaatuisiksi. (Liu & Hornsby, 2007.) 21 4 YHTEENVETO Immuunijärjestelmä tunnistaa ja tuhoaa pahanlaatuisia soluja tai soluja, jotka ovat muuttu- massa pahanlaatuisiksi. Syövän vastaisen immuniteetin kannalta tärkeitä ovat antigeeneja esit- televät solut, sytotoksiset CD8+-T-solut, auttaja-CD4+-T-solut sekä NK-solut. Jos immuu- nijärjestelmän kyky tuhota viallisia soluja heikkenee, syöpäsolut saattavat karata sen kontrol- lista ja alkaa jakautua. Toisaalta immuunijärjestelmän solut voivat saada aikaan tulehdusvas- teen, joka pitkittyessään edistää pahanlaatuisten solujen jakaantumista ja syövän kehittymistä. Syöpäimmuniteettisykli alkaa syöpäantigeenien vapautumisesta ja päättyy siihen, että syto- toksinen CD8+-T-solu tunnistaa syöpäsolun ja tuhoaa sen. Antigeeneja esittelevät solut, eten- kin dendriittisolut, esittelevät syöpäantigeeneja T-soluille, mikä saa ne aktivoitumaan. TLR- signalointi aktivoi dendriittisolujen antigeenien esittelyä, minkä lisäksi se lisää T-solujen kos- timulatoristen reseptorien määrää ja siten edistää näiden kypsymistä toiminnalliksi ja muisti- T-soluiksi. Aktivoituneet sytotoksiset CD8+-T-solut kulkeutuvat kasvaimen läheisyyteen ja tuhoavat syöpäsoluja reseptori- tai efektorimolekyylivälitteisellä apoptoosilla. Syövän mikroympäristö vaikuttaa syövän syntyyn ja etenemiseen. Se jaetaan immuunirikkaa- seen, muuttuneeseen immuunirikkaaseen tai immuuniköyhään immunotyyppiin sen mukaan, paljonko siellä on syöpäsoluja ja immuunijärjestelmän soluja. Jos syöpäimmuniteettisyklissä tapahtuu virheitä, syöpäsolu voi karata immuunijärjestelmän kontrollista. Syöpäsolut ja muut mikroympäristön solut vaikuttavat siihen, muodostuuko pahanlaatuinen kasvain. Syövän syn- tyä voi edistää esimerkiksi se, että T-solut muuttuvat anergisiksi ja toleranteiksi syöpäantigee- neille. Syöpää edistävälle mikroympäristölle on myös tyypillistä, että muun muassa dendriitti- solujen toiminta heikentyy, T-solut uupuvat ja immuunijärjestelmän soluja inhiboivat tekijät, kuten PD-1 ja CTLA-4, lisääntyvät. Immuunijärjestelmän solut aiheuttavat elimistössä tulehdusvasteen esimerkiksi silloin, kun patogeeni tunkeutuu sinne tai kudos vaurioituu. Pitkittynyt tulehdu voi edistää syövän syntyä ja kehitystä. Tulehduksen seurauksena immuunijärjestelmän solut tuottavat muun muassa re- aktiivisia happilajeja, typpioksidia sekä tulehdussytokiineja, jotka muuttavat soluja entistä pa- hanlaatuisemmiksi ja saavat ne jakaantumaan. Syövän kehityksen myöhemmissä vaiheissa syövän mikroympäristö edelleen muuttuu syövälle yhä suotuisammaksi. Ikääntyneillä krooni- nen ja matala-asteinen tulehdus on usein yleisempää kuin nuoremmilla, ja se saattaa esimer- 22 kiksi heikentää efektori-T-solujen toimintaa. Kudosvaurioissa myös senesenttien eli vanhene- vien solujen määrä lisääntyy. Senesentit solut ja niiden tuottamat SASP-tekijät, kuten IL-6 ja MMP-tekijä, lisäävät syöpäsolujen jakaantumista ja voimistavat tulehdusvastetta, jos immuu- nijärjestelmä ei poista niitä, vaan ne kertyvät kudoksiin. Immuunijärjestelmän tarkastuspisteiden inhibiittoreilla eli terapeuttisilla monoklonaalisilla vasta-aineilla, kuten anti-CTLA-4- ja anti-PD-1/PD-L1-terapialla, estetään syöpäimmuniteet- tisykliä inhiboivien tekijöiden toimintaa ja aktivoidaan T-soluja, jotta nämä voisivat tuhota syöpäsoluja. Näiden ja muiden immunoterapiahoitojen kehittäminen voisi tulevaisuudessakin parantaa syövän hoitovasteita sekä paranemisennusteita. Myös kroonisen tulehduksen estämi- nen ja hoitaminen voisi osaltaan ennaltaehkäistä syövän syntyä. 5 KIRJALLISUUS Aceto, N., Bardia, A., Miyamoto, D. T., Donaldson, M. C., Wittner, B. S., Spencer, J. A., Yu, M., Pely, A., Engstrom, A., Zhu, H., Brannigan, B. W., Kapur, R., Stott, S. L., Shioda, T., Ra- maswamy, S., Ting, D. T., Lin, C. P., Toner, M., Haber, D. A., & Maheswaran, S. (2014). Circulating tumor cell clusters are oligoclonal precursors of breast cancer metastasis. Cell, 158(5), 1110–1122. https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.07.013 Adegoke, N. A., Gide, T. N., Mao, Y., Quek, C., Patrick, E., Carlino, M. S., Lo, S. N., Men- zies, A. M., Pires da Silva, I., Vergara, I. A., Long, G., Scolyer, R. A., & Wilmott, J. S. (2023). Classification of the tumor immune microenvironment and associations with outcomes in patients with metastatic melanoma treated with immunotherapies. Journal for Immunotherapy of Cancer, 11(10), e007144. https://doi.org/10.1136/jitc-2023-007144 Anel, A., Buferne, M., Boyer, C., Schmitt-Verhulst, A.-M., & Golstein, P. (1994). T cell re- ceptor-induced Fas ligand expression in cytotoxic T lymphocyte clones is blocked by protein tyrosine kinase inhibitors and cyclosporin A. European Journal of Immunology, 24(10), 2469–2476. https://doi.org/10.1002/eji.1830241032 Aran, D., Lasry, A., Zinger, A., Biton, M., Pikarsky, E., Hellman, A., Butte, A. J., & Ben- Neriah, Y. (2016). Widespread parainflammation in human cancer. Genome Biology, 17, 145. https://doi.org/10.1186/s13059-016-0995-z 23 Bogen, B. (1996). Peripheral T cell tolerance as a tumor escape mechanism: Deletion of CD4+ T cells specific for a monoclonal immunoglobulin idiotype secreted by a plasmacy- toma. European Journal of Immunology, 26(11), 2671–2679. https://doi.org/10.1002/eji.1830261119 Brunda, M. J., Luistro, L., Warrier, R. R., Wright, R. B., Hubbard, B. R., Murphy, M., Wolf, S. F., & Gately, M. K. (1993). Antitumor and antimetastatic activity of interleukin 12 against murine tumors. Journal of Experimental Medicine, 178(4), 1223–1230. https://doi.org/10.1084/jem.178.4.1223 Chang, W.-C. L., Coudry, R. A., Clapper, M. L., Zhang, X., Williams, K.-L., Spittle, C. S., Li, T., & Cooper, H. S. (2007). Loss of p53 enhances the induction of colitis-associated ne- oplasia by dextran sulfate sodium. Carcinogenesis, 28(11), 2375–2381. https://doi.org/10.1093/carcin/bgm134 Chen, D. S., & Mellman, I. (2013). Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity, 39(1), 1–10. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.07.012 Colonna-Romano, G., Aquino, A., Bulati, M., Lio, D., Candore, G., Oddo, G., Scialabba, G., Vitello, S., & Caruso, C. (2004). Impairment of gamma/delta T lymphocytes in elderly: impli- cations for immunosenescence. Experimental Gerontology, 39(10), 1439–1446. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.07.005 Feng, X., Meng, M., Li, H., Gao, Y., Song, W., Di, R., Li, Z., Zhang, X., & Zhang, M. (2023). T-cell dysfunction in natural killer/T-cell lymphoma. Oncoimmunology, 12(1), 2212532. https://doi.org/10.1080/2162402X.2023.2212532 Franceschi, C., Bonafè, M., Valensin, S., Olivieri, F., De Luca, M., Ottaviani, E., & De Benedictis, G. (2000). Inflamm-aging: an evolutionary perspective on immunosenescence. Annals of the New York Academy of Sciences, 908(1), 244–254. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x Furman, D., Campisi, J., Verdin, E., Carrera-Bastos, P., Targ, S., Franceschi, C., Ferrucci, L., Gilroy, D. W., Fasano, A., Miller, G. W., Miller, A. H., Mantovani, A., Weyand, C. M., Bar- zilai, N., Goronzy, J. J., Rando, T. A., Effros, R. B., Lucia, A., Kleinstreuer, N., & Slavich, G. M. (2019). Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nature Medi- cine, 25(12), 1822–1832. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0675-0 24 Gee, M. S., Saunders, H. M., Lee, J. C., Sanzo, J. F., Jenkins, W. T., Evans, S. M., Trinchieri, G., Sehgal, C. M., Feldman, M. D., & F. Lee, W. M. (2001). Doppler ultrasound imaging de- tects changes in tumor perfusion during antivascular therapy associated with vascular anato- mic alterations1. Cancer Research, 61(7), 2974–2982. Greten, F. R., & Grivennikov, S. I. (2019). Inflammation and cancer: triggers, mechanisms and consequences. Immunity, 51(1), 27–41. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.06.025 Grivennikov, S., Karin, E., Terzic, J., Mucida, D., Yu, G.-Y., Vallabhapurapu, S., Scheller, J., Rose-John, S., Cheroutre, H., Eckmann, L., & Karin, M. (2009). IL-6 and STAT3 are required for survival of intestinal epithelial cells and development of colitis associated cancer. Cancer Cell, 15(2), 103–113. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2009.01.001 Halama, N., Zoernig, I., Berthel, A., Kahlert, C., Klupp, F., Suarez-Carmona, M., Suetterlin, T., Brand, K., Krauss, J., Lasitschka, F., Lerchl, T., Luckner-Minden, C., Ulrich, A., Koch, M., Weitz, J., Schneider, M., Buechler, M. W., Zitvogel, L., Herrmann, T., … Jaeger, D. (2016). Tumoral immune cell exploitation in colorectal cancer metastases can be targeted ef- fectively by anti-CCR5 therapy in cancer patients. Cancer Cell, 29(4), 587–601. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2016.03.005 Hanahan, D. (2022). Hallmarks of cancer: new dimensions. Cancer Discovery, 12(1), 31–46. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1059 Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5), 646–674. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013 Horna, P., Cuenca, A., Cheng, F., Brayer, J., Wang, H.-W., Borrello, I., Levitsky, H., & Soto- mayor, E. M. (2006). In vivo disruption of tolerogenic cross-presentation mechanisms unco- vers an effective T-cell activation by B-cell lymphomas leading to antitumor immunity. Blood, 107(7), 2871–2878. https://doi.org/10.1182/blood-2005-07-3014 Inaba, K., Turley, S., Yamaide, F., Iyoda, T., Mahnke, K., Inaba, M., Pack, M., Subklewe, M., Sauter, B., Sheff, D., Albert, M., Bhardwaj, N., Mellman, I., & Steinman, R. M. (1998). Effi- cient presentation of phagocytosed cellular fragments on the major histocompatibility com- plex class II products of dendritic cells. The Journal of Experimental Medicine, 188(11), 2163–2173. 25 Lei, X., Lei, Y., Li, J.-K., Du, W.-X., Li, R.-G., Yang, J., Li, J., Li, F., & Tan, H.-B. (2020). Immune cells within the tumor microenvironment: biological functions and roles in cancer immunotherapy. Cancer Letters, 470, 126–133. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2019.11.009 Linnemann, C., van Buuren, M. M., Bies, L., Verdegaal, E. M. E., Schotte, R., Calis, J. J. A., Behjati, S., Velds, A., Hilkmann, H., Atmioui, D. el, Visser, M., Stratton, M. R., Haanen, J. B. A. G., Spits, H., van der Burg, S. H., & Schumacher, T. N. M. (2015). High-throughput epi- tope discovery reveals frequent recognition of neo-antigens by CD4+ T cells in human mela- noma. Nature Medicine, 21(1), 81–85. https://doi.org/10.1038/nm.3773 Liu, D., & Hornsby, P. J. (2007). Senescent human fibroblasts increase the early growth of xenograft tumors via matrix metalloproteinase secretion. Cancer Research, 67(7), 3117–3126. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-06-3452 López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: an expanding universe. Cell, 186(2), 243–278. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.001 Meyer, M. A., Baer, J. M., Knolhoff, B. L., Nywening, T. M., Panni, R. Z., Su, X., Weilbaecher, K. N., Hawkins, W. G., Ma, C., Fields, R. C., Linehan, D. C., Challen, G. A., Faccio, R., Aft, R. L., & DeNardo, D. G. (2018). Breast and pancreatic cancer interrupt IRF8- dependent dendritic cell development to overcome immune surveillance. Nature Communi- cations, 9, 1250. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03600-6 Mosteiro, L., Pantoja, C., de Martino, A., & Serrano, M. (2018). Senescence promotes in vivo reprogramming through p16INK 4a and IL‐6. Aging Cell, 17(2), e12711. https://doi.org/10.1111/acel.12711 Movahedi, K., Guilliams, M., Van den Bossche, J., Van den Bergh, R., Gysemans, C., Bes- chin, A., De Baetselier, P., & Van Ginderachter, J. A. (2008). Identification of discrete tumor- induced myeloid-derived suppressor cell subpopulations with distinct T cell–suppressive acti- vity. Blood, 111(8), 4233–4244. https://doi.org/10.1182/blood-2007-07-099226 Ormandy, L. A., Hillemann, T., Wedemeyer, H., Manns, M. P., Greten, T. F., & Korangy, F. (2005). Increased populations of regulatory T cells in peripheral blood of patients with hepa- tocellular carcinoma. Cancer Research, 65(6), 2457–2464. https://doi.org/10.1158/0008- 5472.CAN-04-3232 26 Parry, R. V., Chemnitz, J. M., Frauwirth, K. A., Lanfranco, A. R., Braunstein, I., Kobayashi, S. V., Linsley, P. S., Thompson, C. B., & Riley, J. L. (2005). CTLA-4 and PD-1 receptors in- hibit T-cell activation by distinct mechanisms. Molecular and Cellular Biology, 25(21), 9543. https://doi.org/10.1128/MCB.25.21.9543-9553.2005 Pierre, P., Turley, S. J., Gatti, E., Hull, M., Meltzer, J., Mirza, A., Inaba, K., Steinman, R. M., & Mellman, I. (1997). Developmental regulation of MHC class II transport in mouse dendritic cells. Nature, 388(6644), 787–792. https://doi.org/10.1038/42039 Prokhnevska, N., Cardenas, M. A., Valanparambil, R. M., Sobierajska, E., Barwick, B. G., Jansen, C., Reyes Moon, A., Gregorova, P., delBalzo, L., Greenwald, R., Bilen, M. A., Alemozaffar, M., Joshi, S., Cimmino, C., Larsen, C., Master, V., Sanda, M., & Kissick, H. (2023). CD8+ T cell activation in cancer comprises an initial activation phase in lymph nodes followed by effector differentiation within the tumor. Immunity, 56(1), 107-124.e5. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.12.002 Pusztai, L., Clover, L. M., Cooper, K., Starkey, P. M., Lewis, C. E., & McGee, J. O. (1994). Expression of tumour necrosis factor alpha and its receptors in carcinoma of the breast. Bri- tish Journal of Cancer, 70(2), 289–292. https://doi.org/10.1038/bjc.1994.294 Robles, A. I., Traverso, G., Zhang, M., Roberts, N. J., Khan, M. A., Joseph, C., Lauwers, G. Y., Selaru, F. M., Popoli, M., Pittman, M. E., Ke, X., Hruban, R. H., Meltzer, S. J., Kinzler, K. W., Vogelstein, B., Harris, C. C., & Papadopoulos, N. (2016). Whole-exome sequencing analyses of inflammatory bowel disease-associated colorectal cancers. Gastroenterology, 150(4), 931–943. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.12.036 Samstein, R. M., Arvey, A., Josefowicz, S. Z., Peng, X., Reynolds, A., Sandstrom, R., Neph, S., Sabo, P., Kim, J. M., Liao, W., Li, M. O., Leslie, C., Stamatoyannopoulos, J. A., & Ruden- sky, A. Y. (2012). Foxp3 exploits a pre-existent enhancer landscape for regulatory T cell line- age specification. Cell, 151(1), 153–166. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.06.053 Sawant, D. V., Yano, H., Chikina, M., Zhang, Q., Liao, M., Liu, C., Callahan, D. J., Sun, Z., Sun, T., Tabib, T., Pennathur, A., Corry, D. B., Luketich, J. D., Lafyatis, R., Chen, W., Poho- lek, A. C., Bruno, T. C., Workman, C. J., & Vignali, D. A. A. (2019). Adaptive plasticity of IL-10+ and IL-35+ Treg cells cooperatively promotes tumor T cell exhaustion. Nature Immu- nology, 20(6), 724–735. https://doi.org/10.1038/s41590-019-0346-9 27 Schnare, M., Barton, G. M., Holt, A. C., Takeda, K., Akira, S., & Medzhitov, R. (2001). Toll- like receptors control activation of adaptive immune responses. Nature Immunology, 2(10), 947–950. https://doi.org/10.1038/ni712 Schuler, G., & Steinman, R. M. (1985). Murine epidermal Langerhans cells mature into po- tent immunostimulatory dendritic cells in vitro. The Journal of Experimental Medicine, 161(3), 526–546. https://doi.org/10.1084/jem.161.3.526 Schwitalla, S., Fingerle, A. A., Cammareri, P., Nebelsiek, T., Göktuna, S. I., Ziegler, P. K., Canli, O., Heijmans, J., Huels, D. J., Moreaux, G., Rupec, R. A., Gerhard, M., Schmid, R., Barker, N., Clevers, H., Lang, R., Neumann, J., Kirchner, T., Taketo, M. M., … Greten, F. R. (2013). Intestinal tumorigenesis initiated by dedifferentiation and acquisition of stem-cell-like properties. Cell, 152(1), 25–38. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.12.012 Sciorati, C., Gamberale, R., Monno, A., Citterio, L., Lanzani, C., De Lorenzo, R., Ramirez, G. A., Esposito, A., Manunta, P., Manfredi, A. A., & Rovere-Querini, P. (2020). Pharmacologi- cal blockade of TNFα prevents sarcopenia and prolongs survival in aging mice. Aging (Al- bany NY), 12(23), 23497–23508. https://doi.org/10.18632/aging.202200 Sharma, P., Goswami, S., Raychaudhuri, D., Siddiqui, B. A., Singh, P., Nagarajan, A., Liu, J., Subudhi, S. K., Poon, C., Gant, K. L., Herbrich, S. M., Anandhan, S., Islam, S., Amit, M., Anandappa, G., & Allison, J. P. (2023). Immune checkpoint therapy—current perspectives and future directions. Cell, 186(8), 1652–1669. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.006 Soucek, L., Lawlor, E. R., Soto, D., Shchors, K., Swigart, L. B., & Evan, G. I. (2007). Mast cells are required for angiogenesis and macroscopic expansion of myc-induced pancreatic islet tumors. Nature Medicine, 13(10), 1211–1218. https://doi.org/10.1038/nm1649 Sun, L., Wu, G., Willson, J. K., Zborowska, E., Yang, J., Rajkarunanayake, I., Wang, J., Gentry, L. E., Wang, X. F., & Brattain, M. G. (1994). Expression of transforming growth factor beta type II receptor leads to reduced malignancy in human breast cancer MCF-7 cells. Journal of Biological Chemistry, 269(42), 26449–26455. https://doi.org/10.1016/S0021- 9258(18)47215-8 Sun, X., Qu, Q., Lao, Y., Zhang, M., Yin, X., Zhu, H., Wang, Y., Yang, J., Yi, J., & Hao, M. (2019). Tumor suppressor HIC1 is synergistically compromised by cancer-associated 28 fibroblasts and tumor cells through the IL-6/pSTAT3 axis in breast cancer. BMC Cancer, 19, 1180. https://doi.org/10.1186/s12885-019-6333-6 Svensson, E. C., Madar, A., Campbell, C. D., He, Y., Sultan, M., Healey, M. L., Xu, H., D’Aco, K., Fernandez, A., Wache-Mainier, C., Libby, P., Ridker, P. M., Beste, M. T., & Basson, C. T. (2022). TET2-driven clonal hematopoiesis and response to canakinumab. JAMA Cardiology, 7(5), 521–528. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2022.0386 Takeda, K., Hayakawa, Y., Smyth, M. J., Kayagaki, N., Yamaguchi, N., Kakuta, S., Iwakura, Y., Yagita, H., & Okumura, K. (2001). Involvement of tumor necrosis factor-related apopto- sis-inducing ligand in surveillance of tumor metastasis by liver natural killer cells. Nature Me- dicine, 7(1), 94–100. https://doi.org/10.1038/83416 Tomasetti, C., & Vogelstein, B. (2015). Variation in cancer risk among tissues can be ex- plained by the number of stem cell divisions. Science, 347(6217), 78–81. https://doi.org/10.1126/science.1260825 Trujillo, J. A., Sweis, R. F., Bao, R., & Luke, J. J. (2018). T cell–inflamed versus non-T cell– inflamed tumors: A conceptual framework for cancer immunotherapy drug development and combination therapy selection. Cancer Immunology Research, 6(9), 990–1000. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-18-0277 Tsai, J. H., Donaher, J. L., Murphy, D. A., Chau, S., & Yang, J. (2012). Spatiotemporal regu- lation of epithelial-mesenchymal transition is essential for squamous cell carcinoma metasta- sis. Cancer Cell, 22(6), 725–736. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2012.09.022 United States Cancer Statistics: Data Visualizations 2021. Cancer by age, sex, race and ethni- city. Viitattu 9.5.2025. https://gis.cdc.gov/grasp/USCS/DataViz.html Waight, J. D., Hu, Q., Miller, A., Liu, S., & Abrams, S. I. (2011). Tumor-derived G-CSF faci- litates neoplastic growth through a granulocytic myeloid-derived suppressor cell-dependent mechanism. PLoS ONE, 6(11), e27690. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0027690 Wei, S. C., Levine, J. H., Cogdill, A. P., Zhao, Y., Anang, N.-A. A. S., Andrews, M. C., Sharma, P., Wang, J., Wargo, J. A., Pe’er, D., & Allison, J. P. (2017). Distinct cellular mecha- nisms underlie anti-CTLA-4 and anti-PD-1 checkpoint blockade. Cell, 170(6), 1120- 1133.e17. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.07.024 29 West, M. A., Wallin, R. P. A., Matthews, S. P., Svensson, H. G., Zaru, R., Ljunggren, H.-G., Prescott, A. R., & Watts, C. (2004). Enhanced dendritic cell antigen capture via toll-like re- ceptor-induced actin remodeling. Science (New York, N.Y.), 305(5687), 1153–1157. https://doi.org/10.1126/science.1099153 Yao, L., Pike, S. E., Setsuda, J., Parekh, J., Gupta, G., Raffeld, M., Jaffe, E. S., & Tosato, G. (2000). Effective targeting of tumor vasculature by the angiogenesis inhibitors vasostatin and interleukin-12. Blood, 96(5), 1900–1905. https://doi.org/10.1182/blood.V96.5.1900 Yin, J. J., Selander, K., Chirgwin, J. M., Dallas, M., Grubbs, B. G., Wieser, R., Massagué, J., Mundy, G. R., & Guise, T. A. (1999). TGF-β signaling blockade inhibits PTHrP secretion by breast cancer cells and bone metastases development. Journal of Clinical Investigation, 103(2), 197–206.