Automatisoitu annossuunnittelu eturauhassyövän sädehoidossa Pro Gradu Turun yliopisto Lääketieteellinen fysiikka 2024 LuK Venla Kääriä Tarkastajat: Prof. Jarno Salonen Dos. Arthur Sinimyrsky Turun yliopiston laatujärjestelmän mukaisesti tämän julkaisun alkuperäisyys on tar- kastettu Turnitin OriginalityCheck-järjestelmällä TURUN YLIOPISTO Fysiikan laitos Kääriä, Venla Automatisoitu annossuunnittelu eturauhassyövän sädehoidossa Pro Gradu, 55 s. Lääketieteellinen fysiikka Toukokuu 2024 Eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpä. Yksi sen hoitomenetelmistä on ulkoinen sädehoito. Tyypillisesti sädehoito toteutetaan tilavuusmuokatulla kaarihoidolla line- aarikiihdyttimen tuottamilla fotoneilla. Fotoneiden ja väliaineen välisten vuorovai- kutusten synnyttämä ionisaatio aiheuttaa solujen lisääntymiskyvyn tuhoutumista. Sädehoidossa hoitoannos kohdistetaan kohdealueeseen siten, että ympäröiviin terve- kudoksiin absorboituu mahdollisimman pieni säteilyannos. Sädehoitoketju koostuu useista monimutkaisista prosesseista, joita ovat hoitopäätös, kuvantaminen, kohdea- lueen, tervekudosten ja hoitoannoksen määritys, annossuunnittelu, laadunvalvonta, kuvantaohjaus sekä hoidon toteutus. Sädehoidon annossuunnittelun haasteiden ratkaisemiseksi on kehitetty automaatti- sia menetelmiä, jotka pohjautuvat esimerkiksi tietopohjaiseen suunnitteluun ja ole- massa olevien suunnitelmien annos- ja anatomiatietoihin. Sädehoitolaitevalmistaja Varianin automatisoidun annossuunnittelun ohjelmistossa (RapidPlan) annostila- vuushistogrammin (engl. dose-volume histogram, DVH) ennustusmalli luo potilaan tervekudoksille DVH-ennustukset ja ennustuksiin pohjautuvat optimointitavoitteet. Tässä tutkimuksessa luotiin Kymenlaakson hyvinvointialueen sädehoitoyksikölle DVH-ennustusmalli eturauhassyövän hoitoon, jossa hoitoannos eturauhaseen on 60 Gy:tä (Gray) ja seminaalivesikkeleihin 50 Gy:tä. Tutkielmassa arvioitiin mallin tuot- tamien suunnitelmien laatua ja selvitettiin mallin soveltuvuutta kliinisenä työkalu- na. Tutkimuksessa vertailtiin manuaalisesti tehtyjä ja mallilla tehtyjä suunnitelmia. Vertailtavina parametreina käytettiin kliinisiä tavoitteita ja DVH:ita. Työssä havaittiin mallin tuottavan keskimääräisesti samanlaiset kohdealueiden kat- tavuudet, alhaisemmat tervekudosannokset, mutta suuremman monitoriyksiköiden määrän manuaalisiin suunnitelmiin verrattuna. Monitoriyksiköitä rajoittamalla saa- vutettiin myös alhaisemmat tervekudosannokset, mutta hieman heikommat kohdea- lueiden kattavuudet manuaalisiin verrattuna. Eturauhasen annos D 95% > 57; 0Gy kriteerille saatiin manuaalisesti tehdyissä suunnitelmissa 58; 10; 3Gy, mallilla teh- dyissä suunnitelmissa 58; 00; 4Gy ja monitoriyksiköitä rajoitetuissa suunnitelmissa 57; 5 0; 4 Gy. Seminaalivesikkeleiden D 95 % > 47; 5 Gy annoskriteerille vastaavat tulokset olivat 49; 2 0; 4Gy, 49; 2 0; 3Gy ja 47; 8 0; 5Gy. Tervekudosten osalta kaikki suunnitelmat saavuttivat virtsarakon D 5 % < 60; 0 Gy, D 25 % < 49; 0 Gy ja D 50 % < 41; 7 Gy kriteerit, peräsuolen D 3 % < 60; 0 Gy, V 58; 3 Gy < 5; 0 %, V 54; 2Gy < 20; 0% ja V 30; 0Gy < 50; 0% kriteerit sekä lonkkien V 36; 8Gy < 10; 0% kriteerin. Tutkimus osoitti, että mallin tuottamat suunnitelmat olivat kliinisesti hy- väksyttäviä. Tutkimuksen pohjalta todettiin, että mallia jatkokehitetään ja se ollaan ottamassa käyttöön sädehoitoyksikön työkaluna. Asiasanat: Eturauhassyöpä, Sädehoito, Annossuunnittelu, RapidPlan iii Lyhenteet ja termit CBCT cone beam computed tomography, kartiokeilatietokonetomografia CD Cook’s distance, Cookin etäisyys CT, TT computed tomography, tietokonetomografia CTV clinical target volume, kliininen kohdealue dA areal difference of estimate, alueellinen erotusarvio 3DCRT three-dimensional conformal radiotherapy, kolmiulotteinen konformaalinen sädehoito DVH dose-volume histogram, annostilavuushistogrammi EPID electronic portal imaging device, sähköinen portaalikuvantamislaitteisto FF flattening filter, tasoitussuodatin FFF flattening filter free, tasoitussuodattimeton GED geometry based expected dose, geometriaan perustuva odotettu annos GTV gross tumour volume, makroskooppisen kasvaimen alue Gy Gray HU Hounsfield unit, Hounsfieldin luku HVA Hyvinvointialue IGRT image guided radiation therapy, kuvantaohjattu sädehoito IMRT intensity modulated radiotherapy, intensiteettimuokattu sädehoito iv ITV internal target volume, sisäinen kohdealue KBP knowledge-based planning, tietopohjainen suunnittelu MCO multicriteria optimization, monikriteerioptimointi MLC multileaf collimator, moniliuskakollimaattori MRI magnetic resonance imaging, magneettikuvantaminen MU monitor unit, monitoriyksikkö mZ modified Z-score, muunnettu Z-pistemäärä OAR organ-at-risk, riskielin PCA principal component analysis, pääkomponenttianalyysi PCS principal component score, pääkomponenttipiste PDD percentage depth dose, prosentuaalinen syväannos PET positron emission tomography, positroniemissiotomografia PTV planning target volume, sädehoidon suunnittelun kohdealue QA quality assurance, laadunvarmistus SD standard deviation, keskihajonta SIB simultaneous integrated boost, samanaikaisesti integroitu tehoste SR studentized residual, t-jäännös SSD source-to-surface distance, etäisyys lähteestä ulkopintaan TT tietokonetomografia VMAT volumetric modulated arc therapy, tilavuusmuokattu kaarihoito Sisällys Lyhenteet ja termit iii Johdanto 1 1 Teoriaa 3 1.1 Säteily ulkoisessa sädehoidossa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1.1.1 Fotonisäteilyn ominaisuudet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1.1.2 Sädehoitokentän perussuureet . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1.2 Sädehoitoketju . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1.2.1 Kuvantaminen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1.2.2 Kohdealueen, riskielinten ja annoksen määritys . . . . . . . . 10 1.2.3 Annossuunnittelu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 1.2.4 Laadunvarmistus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 1.2.5 Kuvantaohjaus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 1.3 Automatisoitu annossuunnittelu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 1.3.1 Annostilavuushistogrammin ennustusmalli . . . . . . . . . . . 19 1.3.2 Poikkeavan havainnon statistiikka . . . . . . . . . . . . . . . . 25 2 Tutkimuksen tavoitteet 27 3 Materiaalit ja metodit 28 3.1 Potilasjoukko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 3.2 Ohjelmistot ja laitteet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 3.3 Menetelmät . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 3.3.1 Mallin määritys . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 3.3.2 Koulutussuunnitelmien keräys ja syöttö . . . . . . . . . . . . . 29 3.3.3 Mallin verifiointi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 3.3.4 Mallin validointi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 4 Tulokset 33 4.1 Mallin konfiguraatio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 4.1.1 Poikkeavat havainnot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 4.1.2 Ennustetilastot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 4.1.3 Ennustevälien saavutettavuus . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 4.2 Mallin tuottamien suunnitelmien arviointi . . . . . . . . . . . . . . . 35 4.2.1 Suunnitelmien tekniset tiedot . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 4.2.2 Annostilavuushistogrammien vertailu . . . . . . . . . . . . . . 37 4.2.3 Kliinisten tavoitteiden saavutettavuus . . . . . . . . . . . . . . 39 5 Pohdinta 46 5.1 Mallin käyttö kliinisenä työkaluna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 5.2 Mallin epävarmuudet ja rajoitukset . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 5.3 Kehityskohteet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 6 Johtopäätökset 52 1Johdanto Syöpä on yksi yleisimmistä kuolinsyistä maailmanlaajuisesti [1]. Leikkauksen ja lää- kehoidon rinnalla sädehoito on syövän tavanomainen hoitotapa. Sädehoitoa voidaan käyttää yksinään, mutta usein hyödynnetään hoitotapojen yhdistelmää. Jos esimer- kiksi leikkauksella ei varmuudella pystytä poistamaan koko syöpäsolukkoa, sädehoi- toa käytetään lisänä. Ulkoisessa sädehoidossa syöpäkasvaimeen kohdistetaan säteilyä potilaan kehon ulkopuolelta. Eri säteilylajeja ovat röntgensäteily eli fotonit, hiuk- kassäteily eli elektronit tai protonit sekä raskaat ionit. Sädehoidon tavoitteena on ionisoivaa säteilyä hyödyntäen tuhota syöpäsolut. Kohteeseen kohdistetaan tarvitta- van suuri säteilyannos niin, että tervekudosten annos on mahdollisimman alhainen [2]. Eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpä Suomessa ja vuosittain diagnosoidaan yli 5000 uutta tapausta [3]. Eturauhassyövän yksi hoitomuodoista on ulkoinen sädehoi- to, jossa perinteinen annos on 78 Gy:tä (Grey) toteutettuna 2 Gy:n kerta-annoksina eli fraktioina. Eturauhassyöpää voidaan hoitaa myös hypofraktioituna, eli suurem- milla kerta-annoksilla. Yleisin eturauhassyövän annostus Suomessa on tällä hetkellä hypofraktioitu 60 Gy:n annos 3 Gy:n fraktioannoksella [4]. Usein eturauhassyövässä hoidetaan myös seminaalivesikkelit. Tällöin eturauhaseen ja seminaalivesikkeleihin voidaan kohdistaa samassa hoidossa eri annokset, jolloin hoitoa kutsutaan saman- aikaisesti integroiduksi tehosteeksi (engl. simultaneous integrated boost, SIB). Ky- menlaakson hyvinvointialueen (HVA) sädehoitoyksikössä käytetään eturauhassyö- vän hypofraktioidussa SIB-hoidossa eturauhasen annoksena 60 Gy:tä toteutettuna 3 Gy:n fraktioina ja seminaalivesikkelien annoksena 50 Gy:tä toteutettuna 2,5 Gy:n fraktioina. Sädehoidon kehitys on ollut muutaman viime vuosikymmenen ajan nopeaa. Mo- 2dernit sädehoitotekniikat mahdollistavat suuren hoitoannoksen kasvaimeen ja ma- talan annoksen tervekudoksiin [5]. Intensiteettimuokattu sädehoito (engl. intensity modulated radiotherapy, IMRT) sekä tilavuusmuokattu kaarihoito (engl. volumet- ric modulated arc therapy, VMAT) ovat laajasti käytettyjä ja äärimmäisen tärkeitä tekniikoita nykypäivän sädehoidossa. Sädehoidon annossuunnittelu vaatii vankkaa asiantuntemusta. Se on työläs työvaihe, joka vie resursseja ja sisältää laadun epävar- muutta. Annossuunnittelun haasteiden ratkaisemiseksi on kehitetty muun muassa tietoon perustuvan suunnittelun (engl. knowledge-based planning, KBP) menetel- miä, jotka oppivat menneiden kliinisten suunnitelmien pohjalta. Tätä annossuun- nittelun lähestymistapaa kutsutaan yleisesti automatisoiduksi annossuunnitteluksi [6]. Tämän tutkimuksen tavoitteena on kehittää Kymenlaakson HVA:n sädehoitoyk- sikön automatisoitua annossuunnittelua. Yksikössä on tehty väitöskirjatutkimusta rintasyövän automatisoidusta annossuunnittelusta ja tutkimusta laajennetaan tässä Pro gradu -tutkielmassa eturauhassyöpään. Tutkimuksessa luodaan sädehoitolaite- valmistaja Varianin (Varian Medical Systems, Palo Alto, USA) automatisoidun an- nossuunnittelun ohjelmistolla (RapidPlan) annostilavuushistogrammin (engl. dose- volume histogram, DVH) ennustusmalli eturauhassyöpäpotilaille. Eturauhassyöpä- tapaukset rajataan hypofraktioituihin SIB-hoitoihin. Tutkielman teoriaosiossa an- netaan ensin yleiskatsaus ulkoisen sädehoidon prosesseista ja sitten syvennytään automatisoituun annossuunnitteluun ja sen algoritmeihin. Materiaalit ja metodit kattavat tutkimuksessa käytetyn potilasjoukon ja ohjelmistojen esittelyn sekä DVH- ennustusmallin luomisen vaiheet. Tuloksissa esitetään vertailut mallilla luotujen ja manuaalisesti luotujen annossuunnitelmien välillä. 31 Teoriaa 1.1 Säteily ulkoisessa sädehoidossa 1.1.1 Fotonisäteilyn ominaisuudet Fotonisäteily, eli gamma- ja röntgensäteily, on epäsuorasti ionisoivaa sähkömagneet- tista säteilyä [7, s. 44]. Kun säteily kulkee väliaineen lävitse, fotonit ja väliaine vuo- rovaikuttavat keskenään ja energiaa siirtyy väliaineeseen. Vuorovaikutuksessa syntyy sekundäärisiä elektroneja, jotka aiheuttavat ionisaatiota poluillaan. Jos väliaine on kudos, soluihin absorboituva energia voi tuhota niiden lisääntymiskyvyn [8, s. 58]. Tätä käytetään hyödyksi sädehoidossa syöpäsolujen tuhoamiseksi. Sädehoidossa kansainvälisesti käytetty annossuure on absorboitunut annos [2]. Ab- sorboitunut annos D on energian määrä, jonka ionisoiva säteily välittää aineeseen. Se määritellään kaavassa 1: D = E m ; (1) missä E on aineeseen absorboitunut energia ja m on aineen massa kyseisessä tilavuuselementissä [9, s. 4-5]. Absorboituneen annoksen SI-johdannainen yksikkö on Gray (Gy), joka määritellään Joulea per kilogramma [10, s. 55]. Fotonisäteilyn hiukkaskertymällä  tarkoitetaan fotonien lukumäärää, jotka saapu- vat tiettyyn pinta-alaan. Hiukkaskertymä määritellään kaavan 2 mukaisesti:  = N A ; (2) missä N on läpäisevien hiukkasten lukumäärä ja A pinta-ala [11]. Fotonien hiukkaskertymän yksikkö on cm2. 4Säteilykentän annosjakauma voidaan esittää monin tavoin, kuten syväannoskäyrän avulla [11]. Syväannoskäyrä on suhteellisen syväannoksen (engl. percentage depth dose, PDD) graafinen esitys, jossa annos esitetään sädekentän keskiakselilla syvyy- den funktiona. Kuvassa 1 on esitetty fotoneiden syväannoskäyrä. PDD syvyydessä z määritellään kaavan 3 mukaan: PDD(z) = 100%  D(z) D(dmax) ; (3) missä D(z) on annos syvyydessä z ja D(dmax) on annosmaksimi [11]. Kun sätei- ly kohtaa väliaineen, esimerkiksi potilaan kudoksen, absorboitunut annos muuttuu syvyyden funktiona [8, s. 135-136]. Fotoneiden syväannoskäyrässä kerrostumisalue ulottuu ihon pinnasta annosmaksimiin. Ihon pinta-annos muodostuu pääosin poti- laan sisällä takaisinsironneesta säteilystä sekä hoitolaitteesta ja ilmasta sironneista fotoneista ja elektroneista. Suurin osa kudoksen annoksesta johtuu fotonin vuorovai- kutuksissa vapautuneista elektroneista. Annoksen putoaminen annosmaksimin jäl- keen johtuu fotonien absorboitumisesta ja siroamisesta sekä käänteisen neliön lain vaikutuksesta [12]. Syväannoskäyrään vaikuttaa erilaiset parametrit, kuten säteilyn energia ja säteilykentän koko, ja siksi potilaan annossuunnittelu edellyttää harkin- taa muun muassa kyseisissä parametreissa [8, s. 135-136] Säteilykentän tuottama annosjakauma voidaan esittää myös esimerkiksi kentän an- nosprofiilina. Se esittää absorboituneen annoksen tasaisuuden tietyllä syvyydellä [8, s. 170-171]. Annosprofiilissa esitetään vakiosyvyydellä oleva annos koordinaatin x tai y funktiona. Fotonisäteilyn annosprofiili on esitetty kuvassa 2 [11]. 5Kuva 1: Syväannoskäyrä fotoneiden suhteellisille syväannoksille (PPD = percentage depth dose) syvyyden z funktiona. Fotoneiden energia on 6 MV, kenttäkoko on 10 x 10 cm ja SSD (source-to-surface distance) on 100 cm. Kuvaan on merkitty maksimiannoksen syvyys dmax = 1;3 cm ja annosprosentit J10 ja J20 syvyydessä 10 ja 20 cm. [11] Kuva 2: Fotonisäteilyn annosprofiilit syvyyksillä z = 1.3 cm, 10 cm ja 20 cm. Fotoneiden energia on 6 MV, kenttäkoko on 10 x 10 cm ja SSD (source-to-surface distance) on 100 cm. [11] 61.1.2 Sädehoitokentän perussuureet Sädehoidossa yleisimmin käytetyt korkean energian (MV) lineaarikiihdyttimet voi- vat tarjota valikoiman fotonien ja elektronien energioita [13, s. 11-15]. Kuvassa 3 on esitetty toinen Kymenlaakson HVA:n lineaarikiihdyttimistä. Siinä fotonisäteilyn energioina on käytössä 6 MV, 10 MV sekä 15 MV. Etäisyys lähteestä ulkopintaan (engl. source-to-surface distance, SSD) on määritelty sädehoitolaitteen säteilyläh- teestä hoitopinnalle eli testikohteen pinnalle tai potilaan iholle [14]. SSD on tärkeä sädehoitoannoksen tarkassa määrittämisessä. Kiihdyttimen tuottaman säteilyn intensiteetti moduloidaan tasaiseksi metallikartiol- la, jota kutsutaan tasoitussuodattimeksi (engl. flattening filter, FF). Tasoitussuodat- timettomalla (engl. flattening filter free, FFF) menetelmällä saavutetaan epätasai- nen annosprofiili. FF ja FFF menetelmien tuottamat annosprofiilit on esitetty kuvas- sa 4 [15]. Säteilykeila rajataan eri kokoiseksi ja muotoiseksi kollimaattoreiden leuoil- la (engl. jaws) sekä moniliuskakollimaattoreilla (engl. multileaf collimators, MLC) [13, s. 11-15]. Useat kapeat liuskat liikkuvat toistensa suhteen, jolloin sädekeila voi- daan muotoilla hyvin tarkasti. Kuvassa 5 on esimerkki säteen rajaamisesta leuoilla ja MLC:eillä. Lineaarikiihdyttimen tuottama säteily annostellaan monitoriyksiköillä (engl. moni- tor unit, MU). Laitteet kalibroidaan siten, että laitteen MU:illa on tietty määritetty yhteys absorboituneeseen annokseen [11]. Lineaarikiihdyttimissä 100 MU:ta vastaa tietyissä olosuhteissa ja tietyssä syvyydessä 1 Gy:tä. Kiihdyttimissä on vakioidut annosnopeudet (MU/min) [11]. 7Kuva 3: Kymenlaakson HVA:n sädehoitoyksikön toinen lineaarikiihdytin (Varian truebeam). Potilas asetellaan pöydälle, jota voidaan säätää kuudessa dimensiossa. Hoitosäteily (MV) on peräisin kanturista, joka pyörii potilaan ympärillä. MV-säteily voidaan havaita MV kuvapaneelilla. Kuvantaohjauksessa käytettävä röntgensäteily tulee kV röntgenputkesta ja se havaitaan kV kuvapaneelilla. Näihin palataan myö- hemmin. 8Kuva 4: FF ja FFF menetelmien tuottamat annosprofiilit kenttäkoolla 20 x 20 cm ja mittaussyvyydellä 10 cm. Pystyakselilla suhteellinen annos (%) ja vaaka-akselilla etäisyys keskiakselista (cm). Kuvaa muokattu. [16] Kuva 5: Säteilykeilan rajaaminen kollimaattorin leuoilla ja moniliuskakollimaattoreilla. Keltainen suorakulmio esittää kollimaattorinleukoja ja siniset liuskat moniliuskakollimaat- toreita. Liuskojen paksuus on 5 mm. Punainen ääriviiva esittää sädehoidon kohdealuetta. Muut värilliset viivat esittävät tervekudoksia. 9Kuva 6: Sädehoitoketju kuvastaa yhden potilaan prosessikaavion. Hoitopäätöksestä sekä kohdealueen, riskielinten ja hoitoannoksen määrityksestä vastaa onkologi. Kuvantamisesta ja hoidon toteutuksesta vastaavat röntgenhoitajat. Annossuunnittelusta sekä potilastyön taustalla tehdystä laadunvarmistuksesta vastaavat fyysikot. 1.2 Sädehoitoketju Sädehoito on mittavaa yhteistyötä eri asiantuntijoiden, kuten sädehoitoon erikoistu- neiden onkologien eli syöpälääkärien, röntgenhoitajien sekä sairaalafyysikoiden vä- lillä. Onnistunut sädehoidon toteuttaminen vaatii useita monimutkaisia prosesseja, jotka alkavat aina hoitopäätöksestä, eli onkologin päätöksestä käyttää sädehoitoa osana potilaan syövän hoitoa. Ulkoisen sädehoidon prosessi jatkuu potilaan simu- laatiokuvauksella. Kuvan perusteella määritellään kohdealue ja tervekudokset. On- kologin määrittämään kohteeseen tehdään annossuunnitelma määrätyn annoksen perusteella. Jotta hoidon toteutuminen saavutetaan halutusti, sädehoitoketjuun si- sältyy myös laadunvarmistus sekä hoidonaikainen kuvantaminen [13, s. 27-28]. Sä- dehoitoketjun eri vaiheet on esitetty kuvassa 6. 1.2.1 Kuvantaminen Sädehoidon annossuunnittelussa hyödynnetään kuvantamistekniikoiden avulla saa- tua kolmiulotteista kuvainformaatiota. Yleisin tekniikka on tietokonetomografia eli TT (engl. computed tomography, CT), koska se on geometrisesti hyvin tarkka, ja sen avulla voidaan suoraviivaisesti määrittää kudoksen kolmiulotteinen elektroni- tiheysjakauma. Elektronitiheyksien avulla annoslaskennassa voidaan huomioida eri 10 kudosten erilainen säteilyn absorptio [11]. TT-kuvaus toteutetaan helikaalimenetel- mällä, jossa röntgenputki pyörii potilaan ympäri samalla kun potilasta liikutetaan kuvausaukon läpi. Rekonstruktioalgoritmi luo TT-luvut, jotka liittyvät laskettuun vaimennuskertoimeen kullekin tilavuudelle. TT-luvut tunnetaan Hounsfield-lukuina (engl. Hounsfield unit, HU) ja ne voidaan muuttaa elektronitiheyksiksi (g/cm3). HU-luku määritellään kaavan 4 mukaan: HUij = 1000  ij vesi vesi ilma ; (4) missä ij on kuva-alkion (i; j), vesi veden ja ilma ilman vaimennuskerroin. Ilmal- le HU = -1000 (0,001 g/cm3) ja vedelle HU = 0 (1,0 g/cm3). Pehmytkudoksen arvot vaihtelevat välillä -100 1000 [8, s. 198]. Annossuunnittelussa voidaan hyödyntää muitakin kuvantamistekniikoita. Yleisim- piä ovat magneettikuvaus (engl. magnetic resonance imaging, MRI) ja positronie- missiotomografia (engl. positron emission tomography, PET). Eri laitteilla kuvattu- ja kuvasarjoja voidaan käyttää rinnakkain asettamalla leikkeet samaan koordinaa- tistoon. Toistensa suhteen kohdistettuja kuvasarjoja kutsutaan kuvafuusioksi. Se voidaan toteuttaa kuvankäsittelyyn soveltuvalla ohjelmistolla. Kuvafuusio voidaan suorittaa automaattisesti tai manuaalisesti [11]. 1.2.2 Kohdealueen, riskielinten ja annoksen määritys Erilaisten rakenteiden määrittäminen on edellytys annossuunnittelulle ja tarkalle an- nosraportoinnille. Rakenteiden määrityksessä käytetään nykypäivänä hyödyksi au- tosegmentointia. TT-kuvat lähetetään automaattisen segmentointiohjelman käsitel- täväksi, jolloin ohjelma tunnistaa ja piirtää tervekudosrakenteita. Röntgenhoitaja, onkologi tai fyysikko tarkistaa autosegmentoinnin määrittämät rakenteet ja tekee niihin tarvittaessa korjauksia. 11 Kuva 7: 2D-leike sädehoidon kiinnostavista rakenteista. Makroskooppisen kasvaimen alue (GTV), kliininen kohdealue (CTV), sisäinen kohdealue (ITV), sädehoidon suunnittelun kohdealue (PTV) ja riskielin (OAR). Kuvaa muokattu. [14, s. 220-222] Sädehoitoa suunnitteleva onkologi määrittää sädehoidon kohdealueen ja muut kriit- tiset tervekudosrakenteet otettuihin TT- tai fuusiokuviin. Lisäksi onkologi määrää sädehoidossa käytettävän säteilyannoksen, eli hoitoannoksen [11]. Kuva 7 esittää eri kohdealueiden riippuvuuden toisistaan. Makroskooppisen kasvaimen alue (engl. gross tumour volume, GTV) on syöpäkas- vaimen karkea havaittavissa oleva laajuus ja sijainti [17]. GTV määritellään yleensä kuvantamismenetelmien avulla saadusta tiedosta [14, s. 220-222]. Kliininen kohdealue (engl. clinical target volume, CTV) on kudostilavuus, joka sisäl- tää GTV:n ja/tai subkliinisen mikroskooppisen syöpäkasvaimen. Tilavuus on hoidet- 12 tava perusteellisesti, jotta hoidon tavoite, eli taudin parantaminen tai lievittäminen, voidaan saavuttaa [17]. CTV kattaa usein alueen GTV:n ympärillä sisältäen mah- dollisen mikroskooppisen taudin, kuten esimerkiksi kohteen lähellä olevat imusol- mukkeet. CTV määritetään yleensä kiinteänä tai muuttuvana marginaalina GTV:n ympärillä [14, s. 220-222]. Sisäinen kohdealue (engl. internal target volume ITV) koostuu CTV:stä ja siihen lisätystä sisäisestä marginaalista. Sisäinen marginaali on suunniteltu ottamaan huo- mioon CTV:n kokoon ja sijaintiin liittyvät vaihtelut, jotka johtuvat elinten liikkeistä, kuten hengityksestä tai virtsarakon ja peräsuolen täytöstä [18]. Sädehoidon suunnittelun kohdealue (engl. planning target volume, PTV) on geomet- rinen käsite, jonka määrityksessä otetaan huomioon kaikki mahdolliset geometriset vaihtelut. Tällä pyritään varmistamaan määrätyn hoitoannoksen absorboituminen CTV:hen [17]. PTV sisältää lisämarginaalin asettelun epävarmuuksia ja hoidonai- kaisia vaihteluita varten [14, s. 220-222]. Sädehoidon annossuunnittelu toteutetaan yleensä PTV:seen. Tässä tutkielmassa jatkossa PTV:lle käytetään nimitystä koh- dealue. Riskielin (engl. organ-at-risk, OAR) on elin, joka on herkkä säteilylle ja annossuun- nitelmasta saatu annos voi olla merkittävä sen sietokyvyn kannalta. Nämä elimet otetaan erityisesti huomioon annoksen määrityksessä ja annossuunnittelussa [14, s. 220-222]. Riskielimiä kutsutaan tässä tutkielmassa myös tervekudoksiksi. Lähtö- kohtaisesti kaikki kudokset ovat tervekudoksia ja niiden annos pyritään aina mini- moimaan. 13 1.2.3 Annossuunnittelu Sädehoidon annossuunnittelussa luodaan sädehoitosuunnitelma onkologin määrittä- mään kohdealueeseen. Suunnitelma luodaan kuvantamisessa saatuun kuvapakkaan käyttämällä yksityiskohtaista tietokonemallia jakamaan säteilyannos potilaan anato- miaan. Tarkka annoslaskenta perustuu TT-kuvapakan HU-lukuihin ja nykyaikaisiin annoslaskenta-algoritmeihin. [13, s. 27-28] 1.2.3.1 Suora annossuunnittelu Tavanomainen eli suora annossuunnittelu on perinteinen tapa tehdä yksilöllinen sä- dehoitosuunnitelma. Annossuunnittelija voi valita tapauskohtaisesti erilaisia suun- nitteluparametreja, kuten sädehoitokenttien määrän ja suunnan, säteilyn muodon, säteilyn energian, kunkin hoitokentän suhteellisen painon sekä kiilasuodattimien käytön. Perinteisesti kentän muoto on neliö tai suorakulmainen kollimaattorien leu- kojen toimesta ja lopullinen kentän muoto muokataan kohdealueen mukaisesti MLC:illä [13, s. 33-36]. Suunnittelija suorittaa iteratiivisen prosessin muokkaamalla käytettä- vissä olevia parametreja tuottaakseen kliinisesti hyväksyttävän suunnitelman [11]. Suoran annossuunnittelun prosessia kutsutaan kolmiulotteiseksi konformaaliseksi sä- dehoidoksi (engl. three-dimensional conformal radiotherapy, 3DCRT) [13, s. 33-36]. Konformaalinen sädehoito viittaa kohteen muotoiseen annosjakaumaan, jossa koh- dealue saa suuren annoksen ja ympäröivät tervekudokset saavat mahdollisimman vähän säteilyä [19]. Kuvassa 8a on 3DCRT-tekniikalla tehty annosjakauma eturau- haskohteelle [20]. 1.2.3.2 Käänteinen annossuunnittelu Nykyaikainen käänteinen annossuunnittelu on prosessi, jossa annossuunnittelija ha- 14 Kuva 8: a) 3DCRT- b) IMRT- ja c) VMAT-tekniikalla tehdyn annossuunnitelman aksiaa- linen TT-leike eturauhassyöpäpotilaasta. IMRT-suunnitelmassa on käytetty viittä kenttää ja VMAT-suunnitelmassa on käytetty yhtä 360°:n kaarta. Kohdealue on esitetty punaise- na. Eri väriset viivat esittävät eri annostasoja. [20] 15 luaa tietynlaisen annosjakauman ja käyttää tietokoneoptimointia toteuttaakseen sen [13, s. 37-43]. Käänteisessä suunnitteluprosessissa suunnittelija valitsee käytettävien hoitokenttien määrän ja sijainnin potilaan ympärille. Suunnittelija arvioi lopulli- sen annosjakauman, jonka haluaa suunnittelujärjestelmän saavuttavan optimoin- tiprosessin lopussa. Tämä tapahtuu asettamalla optimointitavoitteet kohdealueen ja tervekudoksien lopullisille annoksille [13, s. 37-43]. Annossuunnitteluohjelmiston optimointialgoritmit suorittavat annostavoitteiden toteuttamiseksi kenttien intensi- teettijakaumien ja suuntien automaattista optimointia. Annossuunnittelija tarkas- taa tietokoneen tekemän optimoinnin ja toistaa optimointikierroksia tarpeen mu- kaan hyväksyttävän ja mahdollisimman laadukkaan suunnitelman saavuttamiseksi [11]. Käänteistä annossuunnittelua käytetään intensiteettimuokatussa sädehoidossa (engl. intensity modulated radiotherapy, IMRT) ja tilavuusmuokatussa kaarihoidos- sa (engl. volumetric modulated arc therapy, VMAT). Kyseiset annossuunnittelu- tekniikat mahdollistavat säteilyn intensiteetin tarkan moduloinnin hoidon alueella, mikä johtaa tarkempaan ja konformaalisempaan annokseen [13, s. 37-43] [11]. Termi intensiteettimuokattu sädehoito viittaa sädehoitotekniikkaan, jossa hoidon säteily- kentät on moduloitu [13, s. 37-43]. IMRT-menetelmässä epätasainen hiukkaskertymä toimitetaan potilaaseen useista erilaisista sädesuunnista yhdistelmäannosjakauman optimoimiseksi [8, s. 430-453] [13, s. 37-43]. Hiukkaskertymät on optimoitu toimittamaan suuri annos kohdealuee- seen ja hyväksyttävän pieni annos ympäröiviin tervekudoksiin [8, s. 430-453]. IMRT voidaan toteuttaa joko staattisella tai dynaamisella tekniikalla. Staattisissa osaken- tissä ei säteilytetä osakenttien välillä, kun taas dynaamisessa muodossa säteilytetään ja MLC:t liikkuvat jatkuvasti. [13, s. 37-43]. IMRT-menetelmässä kentät ovat pai- kallaan eli lineaarikiihdyttimen kanturi ei liiku säteilytyksen aikana. Kuvassa 8b on IMRT-tekniikalla tehty annosjakauma eturauhaskohteelle. 16 VMAT on rotaatiomainen IMRT-menetelmä, jossa säteiden intensiteettiä moduloi- daan kanturin kiertonopeuden, annosnopeuden ja MLC:iden sijaintien vaihtelulla. Hoitokone muokkaa jatkuvasti säteilykeilan muotoa ja intensiteettiä pyörähtäessään potilaan ympäri. VMAT-annossuunnittelun monimutkaisuus johtuu yhden kantu- rikulman säteen muodon keskinäisriippuvuudesta toiseen. Jokaisen kulman säteen muoto määräytyy MLC:iden tietyn sijainnin mukaan ja yhdessä kaikkien kulmien säteet muodostavat lopullisen annosjakauman. [13, s. 37-43]. VMAT tarjoaa yk- sinkertaisempiin hoitotekniikoihin verrattuna useita etuja, kuten paremman koh- dealueen kattavuuden, tervekudosten säästämisen sekä usein lyhyemmän hoitoajan. VMAT:in dynaaminen tekniikka osallistuu annosjakauman optimointiin ja hoidon aiheuttamien haittavaikutusten minimoimiseen. Kuvassa 8c on VMAT-tekniikalla tehty annosjakauma eturauhaskohteelle. 1.2.3.3 Arviointityökalut Annossuunnitelman valmistuttua suunnitelma on arvioitava, jotta varmistutaan klii- nisten vaatimusten täyttymisestä. Perustasolla tämä toteutetaan tarkastelemalla an- nosjakaumaa, eli isodooseja, potilaan anatomisessa kuvassa, jotta voidaan varmistaa kohdealueen kattavuus sekä tervekudosten säteilyannokset [13, s. 33-36]. Isodoosi- käyrät ovat viivoja, jotka yhdistävät saman annoksen vokseleita. Ne tarjoavat taso- maisen esityksen annosjakaumasta [14, s. 241]. Kuvassa 8 on esitetty eri annostasot eri värisillä isodoosikääyrillä. Toinen hyödyllinen arviointityökalu on annostilavuushistogrammi (engl. dose-volume histogram, DVH), josta nähdään säteilyannos tarkasteltavan rakenteen, esimerkik- si kohdealueen tai tervekudoksen, tilavuutta kohden. DVH:ta voidaan hyödyntää 17 arvioinnin lisäksi useiden annossuunnitelmien vertailussa. [13, s. 33-36] Annosjakau- maan verrattuna DVH:issa ei ole paikkatietoa, eli niiden avulla ei voida arvioida, missä kohtaa rakennetta annos sijaitsee. Annossuunnitelmaa arvioidaan ensisijaisesti asetettujen kriteerien avulla. Sekä koh- dealueelle että tervekudoksille on olemassa kriteerit, joiden mukaan annossuunni- telma on kliinisesti hyväksyttävä. Kohdealueen kattavuuskriteeri on kuratiivisiessa hoidossa usein sellainen, että 95 % hoitoannoksesta kattaa 95 % kohdealueen tila- vuudesta [11]. Eri tervekudokset kestävät hyvin eri tavoin säteilyä ja siksi niille on erilaisia kriteereitä. Jokainen potilastapaus on myös hyvin yksilöllinen. 1.2.4 Laadunvarmistus Koska sädehoidon hoitoannoksella on tiukka vaatimus tarkkuudessa, sädehoitoket- jun prosesseihin edellytetään laadunvarmistusta (engl. quality assurance, QA). Laa- dunvarmistukseen sisältyy kaikki sädehoitoon liittyvät laitteet ja prosessit, joilla on vaikutus potilaan säteilyannoksen suuruuteen ja geometriseen osuvuuteen [2]. Laa- dunvarmistuksen ansiosta voimme varmistaa, että sädehoitolaite toteuttaa annos- suunnitelmat niiden mukaisesti. Sädehoidossa laadunvarmistus kattaa menettelyt, jotka varmistavat lääketieteellisen määräyksen johdonmukaisuuden, turvallisen kohdealueen annoksen toteutuksen se- kä minimaalisen tervekudosten annoksen. Laadunvalvonta (engl. quality control) on säätelyprosessi, jolla mitataan laadun todellinen suorituskyky, verrataan sitä olemas- sa oleviin standardeihin ja toteutetaan tarvittavat toimenpiteet standardin mukaisen laadun säilyttämiseksi tai palauttamiseksi. Laadunvalvonta on osa kokonaisvaltaista laadunvarmistusta. [14, s. 407-408] 18 1.2.5 Kuvantaohjaus Kehittyneiden sädehoitotekniikoiden myötä annosjakauma kohdealueen suhteen teh- dään yhä tarkemmaksi, joten kohteen paikannuksen ja sen annospeittävyyden tark- kuus jokaisen hoidon aikana muuttuu yhä tiukemmaksi [13]. Kuvantaohjattu sä- dehoito (engl. image guided radiation therapy, IGRT) voidaan määritellä sädehoi- don menettelytapana, joka käyttää kuvantaohjausta useissa sen prosessin vaiheissa. Tässä kontekstissa IGRT termiä käytetään tarkoittamaan sädehoitoa, joka käyttää kuvantaohjausta kohdealueen paikantamiseen ennen hoitoa ja hoidon aikana. Mene- telmällä tunnistetaan ja korjataan potilaan asettumisen ja anatomian välisiä eroja annossuunnittelukuvaan verraten. [8, s. 510-512]. Nykyaikaisissa lineaarikiihdyttimissä voi olla integroituna useita kuvantamisjärjes- telmiä, kuten kilovolttinen (kV) röntgenkuvaus, megavolttinen (MV) elektronisen portaalin kuvauslaite (engl. electronic portal imaging device, EPID) ja MRI-kuvaus. Yleisin kuvantamisjärjestelmä on kV röntgenkuvaus, jota voidaan toteuttaa 2D taso- röntgenkuvina tai 3D kartiokeila tietokonetomografiana (engl. cone beam computed tomography, CBCT) [21]. Tasoröntgenkuvat eivät ole riittävän laadukkaita visua- lisoimaan pehmytkudoskohteita kokonaisuudessaan. Ne ovat kuitenkin hyödyllisiä kohdealueen sijainnin määrityksessä suhteessa luihin tai radioherkkiin merkkeihin, jotka on istutettu kohdekudokseen. Lisäksi tasokuvia voidaan käyttää tarkistamaan potilaan asettuminen ennen kunkin hoidon alkua tai seuraamaan merkkien liikettä hoidon aikana esimerkiksi hengitysliikkeen vuoksi. [8, s. 510-512] CBCT käyttää rotaatiota 2D-kuvauksessa [10, s. 141]. Siinä kerätään tasomaisia projektiokuvia useista suunnista. Näistä useista röntgenkuvista rekonstruktoidaan tietokoneen avulla kolmiulotteiset tilavuuskuvat. CBCT-kuvauksella on mahdollista saavuttaa hyvä kontrasti ja resoluutio. Lisäksi matalan kilovoltin röntgensäteiden 19 ansiosta kuvissa näkyy kohtuullisen hyvä pehmytkudoksen kontrasti, mikä on hyö- dyllistä kasvainkudoksen paikan varmennuksessa [8, s. 510-512]. 1.3 Automatisoitu annossuunnittelu Automatisointi on trendaava aihe sädehoidon annossuunnittelussa. Automatisoi- dun annossuunnittelun tuomia etuja ovat ajan säästö, korkealaatuinen suunnitte- lu ja toimintatapojen standardointi [22]. Automatisoidut annossuunnittelumenetel- mät jaetaan usein kolmeen luokkaan: automatisoitu sääntöjen toteutus ja päätte- ly (engl. automated rule implementation and reasoning, ARIR), monikriteeriopti- mointi (engl. multicriteria optimization, MCO) ja tietopohjainen suunnittelu (engl. knowledge-based planning, KBP). Lisäksi KBP voidaan jakaa kahteen alaluokkaan: atlas-pohjaiseen tilastolliseen mallinnukseen ja koneoppimisen menetelmiin [23]. Erilaiset annossuunnitteluohjelmistot tarjoavat erilaisia automatisoituja menetel- miä [22]. Yksi kaupallinen automatisoitu annossuunnitteluohjelmisto tässä tutki- muksessa käytetty Eclipse Rapidplan (Varian Medical Systems, Palo Alto, USA), joka pohjautuu atlas-pohjaiseen KBP-algoritmiin. Muita tuotteita ovat esimerkiksi Pinnacle AutoPlanning (Philips Radiation Oncology Systems, USA), joka käyttää ARIR-menetelmää ja mCycle (Elekta AB, Stockholm, Sweden), joka käyttää MCO- optimointia. [23] 1.3.1 Annostilavuushistogrammin ennustusmalli RapidPlan on Varianin vuonna 2013 esittelemä automaattisen annossuunnittelun ohjelmisto, joka käyttää annos- ja anatomiatietoja olemassa olevista annossuunni- telmista ennustaakseen DVH:t uusille potilaille kyseisen anatomian perusteella. Ra- pidPlan -pohjainen suunnittelu mahdollistaa kliinikoille oman mallin kehittämisen heidän suunnitelmien tietokannastaan. On myös mahdollista käyttää jaettuja muis- 20 sa laitoksissa luotuja malleja [24][25]. RapidPlan -pohjaista suunnittelua voidaan hyödyntää VMAT- ja IMRT-suunnitelmissa [26, s. 206]. RapidPlan -pohjaisessa annossuunnittelussa hyödynnetään DVH-ennustusmallia. Mal- li arvioi, millaisia DVH:ita annossuunnitelmalla on saavutettavissa pohjautuen ai- empiin suunnitelmiin. Kun DVH-ennustusmallia sovelletaan suunnitelmaan, malli ottaa huomioon kyseisen potilaan kenttägeometrian, kohdealueen, tervekudosraken- teet ja hoitoannoksen. Malli luo tervekudoksille ennustetut DVH-vaihteluvälit, jot- ka näyttävät mihin kyseisen tervekudoksen todellinen DVH-käyrä todennäköisimmin asettuu. Malli voi luoda myös joukon optimointitavoitteita, joiden avulla ennustettu DVH-vaihteluväli tulisi saavuttaa. [26, s. 206] [27, s. 177] DVH-ennustuksen algoritmi on jaettu mallin määrityskomponenttiin (engl. model configuration component) ja DVH-ennustuskomponenttiin (engl. DVH estimation component). Mallin määrityskomponenttia käytetään konfiguroimaan uusia DVH- ennustusmalleja, joita voidaan sitten käyttää DVH-ennustuskomponentissa saavut- tamaan ennustukset yhdelle suunnitelmalle. [27, s. 177] 1.3.1.1 Mallin konfiguraatio Mallin määrityskomponentti koostuu tiedon erottelusta ja mallin opetuksesta. Tie- don erotteluvaiheessa valitaan joukko tietyn kohdealueen suunnitelmia (vähintään 20), joita kutsutaan mallin koulutussuunnitelmiksi [28]. Vaiheen aikana jokainen ter- vekudosrakenne jaetaan toiminnallisesti erilaisiin alueisiin, jotka on esitetty kuvassa 9. Kentän ulkopuolinen alue ei ole näkyvissä minkään säteilykentän leukojen aukossa [27, s. 178] ja alueeseen päätyy vain sironnutta säteilyä [29]. MLC:iden siirtymisalue näkyy vähintään yhdestä leukojen aukosta, mutta ei osu päällekkäin kohdealueen 21 Kuva 9: Tervekudosten (OAR) toiminnallisesti erilaiset alueet suhteessa kohdealu- eeseen (PTV). projektion kanssa missään kentässä [27, s. 178]. Alueen annostaso on pieni ja sii- hen voi vaikuttaa vain vähän optimoinnilla [29]. Kentässä oleva alue on päällekkäin kohdealueen projektion kanssa vähintään yhdessä kentässä [27, s. 178]. Alueen an- nokseen voi vaikuttaa paljon optimoinnilla [29]. Päällekkäisyysalue on anatomisesti päällekkäin kohdealueen kanssa [27, s. 178]. Sen annostaso on verrattavissa kohteen annosjakaumaan [29]. Jokaiselle tervekudosrakenteen alueelle lasketaan suhteellinen tilavuus sekä geomet- riapohjaisen ennusteannoksen (engl. geometry-based expected dose, GED) DVH:t. Lisäksi rakenteille määritetään joitakin geometrisia ominaisuuksia, kuten terveku- dosrakenteen tilavuus, päällekkäinen tilavuus kohdealueen kanssa, kentän ulkopuo- lisen alueen tilavuus sekä kohteen tilavuus. [28] GED arvioi, kuinka kaukana rakenteen vokselit ovat kohdealueen pinnasta [28]. ”Etäisyyden” arvo on annos, jonka kohdealue tuottaa tiettyyn tervekudoksen vokse- 22 liin tietyssä kenttägeometriassa. GED:n laskemiseksi kehon tilavuus jaetaan vokselei- hin. Tietylle säteilykentälle suhteellinen ”annos-etäisyys” -arvo vokseleissa v(gedkv) määritellään: gedkv = F (k; dkv) = ekdkv dkv 2 ; (5) jossa dkv on euklidinen etäisyys kentän k alkupisteestä vokseliin v ja k on pa- rametri, joka riippuu kentän k nimellisenergiasta. Kokonais ”annos-etäisyys” -arvo vokseleissa v(gedv) määritellään: gedv = mX t=1 t nX k=1 Ctv  gedkv; (6) jossa m on kohdetasojen lukumäärä, t on inkrementaalinen kohdetaso, n on kenttien määrä ja Ctv on mittakaavakerroin, joka säätää säteilyä jokaisessa kentässä [27, s. 183-184]. Näillä tiedoilla mallin määritys siirtyy mallin koulutusvaiheeseen. Mallin koulutus- vaiheessa käytetään kolmea erilaista mallia DVH-ennustusmallien luomiseen. Komplek- sisin malli käyttää pääkomponenttianalyysin (engl. principal component analysis, PCA) ja regressiotekniikoiden yhdistelmää kentässä oleville alueille. Yksinkertai- sempi malli käyttää tervekudosalueen DVH:n keskiarvoa ja keskihajontaa. Kolmas malli on aluekohtainen oletusmalli. [27, s. 178] PCA:ta sovelletaan tervekudosalueiden GED:eihin ja DVH:ihin. Tuloksena saadaan 2-3 pääkomponenttipistettä (engl. principal component score, PCS) esittämään jo- kaista histogrammia. Pääkomponenttipisteet yhdistetään potilaan tervekudosten ja kohdealueen anatomisten ominaisuuksien kanssa, jolloin tuloksena saadaan ensim- mäisen ja toisen asteen termejä syötteeksi regressiomallille [28] [27, s. 179]. Seuraa- 23 vaksi jokaiselle DVH:n pääkomponentille sovelletaan erikseen asteittaista regressio- ta. Asteittaista regressiomallia toteutetaan iteratiivisesti eteen- ja taaksepäin suun- tautuvan menetelmän avulla, kunnes saavutetaan konvergenssi. Tuloksena saadaan joukko kertoimia, joita voidaan käyttää ennustamaan geometrisista parametreista DVH:n pääkomponenttipisteitä. Jos PCA-reggressiomalli ei saa syötteenä tarpeeksi kentässä olevia alueita, sovelletaan yksinkertaisempaa mallia [27, s. 179]. Keskiarvo- ja keskihajontamalli muodostuu DVH:iden keskiarvosta ja keskihajon- nasta. Kentän ulkopuolisille alueille ja MLC:iden siirtymäalueille DVH-annokset on normalisoitu korkeimpaan kohdealueen annostasoon. Päällekkäisyysalueille käyte- tään vastaavaa kohteen annostasoa. Keskiarvo- ja keskihajonta-DVH:t määritetään erikseen jokaiselle mallin rakenteelle. Jos keskiarvo- ja keskihajontamalli ei saa tar- peeksi rakenteiden alueita syötteenä, malli vaihtaa aluekohtaiseen oletusmalliin. [27, s. 180] 1.3.1.2 Annostilavuushistogrammin ennustus Ennustuksen luontivaihe laskee jokaiselle rakenteelle samat tiedot kuin tiedon ke- räysvaiheessa, lukuun ottamatta DVH:ita. Jokaiselle malliin täsmäävälle terveku- dosrakenteelle arvioidaan geometria, sisältäen rakenteen jaottelun, GED:in kumula- tiivisen tilavuushistogrammin sekä anatomiset ominaisuudet. [27, s. 180] Kentässä olevalle alueelle, joka on mallinnettu PCA-regressiomallilla, GED-histogrammi lisäksi parametrisoidaan käyttäen koulutusvaiheessa laskettuja pääkomponentteja. Reggressiomallia sovelletaan ennustamaan vastaavat DVH:n pääkomponenttipisteet. Kaikista todennäköisin DVH-käyrä muodostetaan käyttäen tallennettuja DVH:n pääkomponentteja. Ylä- ja alaraja luodaan kaikista todennäköisimmästä DVH-ennusteesta. 24 Vaihtelukäyrä muodostetaan lisäämällä yhteen pistemäisesti neliöityjä pääkompo- nentteja kerrottuna regressiomalliin liittyvällä keskivirheellä. Lopulta pistemäisesti summatulle käyrälle suoritetaan neliöjuuri, jotta saadaan lopullinen vaihtelukäyrä. Ylä- ja alaraja saavutetaan lisäämällä ja vähentämällä kyseistä vaihtelukäyrää. [27, s. 181] Muille alueille käytetään keskiarvo- ja keskihajontamallia, jolloin ylä- ja ala- käyrät lasketaan yksinkertaisesti summaamalla ja erottamalla keskihajontakäyrä ja keskiarvokäyrä. Lopulta eri alueiden käyrät summataan yhteen painottamalla niitä yksittäin vastaavilla suhteellisilla tilavuuksilla. Tämä tehdään erikseen ylä- ja ala- rajakäyrälle. [27, s. 181] 1.3.1.3 Optimointitavoitteiden luonti Kun DVH-ennustuksen luontivaihe on ennustanut DVH:iden ylä- ja alarajat, op- timointitavoitteiden luomisvaihe muuntaa ne optimointitavoitteiksi. Tervekudoksil- le voidaan luoda ennustepohjaisia linjatavoitteita (engl. estimate-based objective, line objective) ja määrättyjä tavoitteita (engl. fixed objective). Tavoitteet asete- taan niin, että optimointi pyrkii saavuttamaan ennustetut DVH:t. Ensisijaisesti op- timointitavoite ohjaa sen hetkistä DVH:ta kohti tavoitetta. Tavoitteet vaikuttavat kaikkiin DVH-käyrän osiin samalla voimakkuudella, sovittaen DVH-käyrän tavoite- linjan (engl. objective line) kaltaiseen profiiliin. Jos tavoitelinjan osa on DVH-käyrän alapuolella, sillä ei ole vaikutusta käyrän muotoon. Vain DVH-käyrän yläpuolella ole- vat tavoitelinjan osat vaikuttavat käyrään. [27, s. 182] Optimointitavoitteiden saavuttamiseksi kohdealueen alarajasta vaikuttavan voiman F PTV;A(AR) pitäisi olla yhtä suuri kuin jokaisesta tervekudoksen ylärajasta annosta vähentävien voimien FOAR;Y (Y R) summa, ja päinvastoin. Tämä määritellään kaa- 25 vojen 7 ja 8 mukaisesti: nPTVX i=1 F PTV;Ai (AR) = nPTVX i=1 F PTV;Yi (Y R) + nOARX i=1 FOAR;Yi (Y R) (7) nPTVX i=1 F PTV;Ai (Y R) = nPTVX i=1 F PTV;Yi (AR) + nOARX i=1 FOAR;Yi (AR); (8) missä nPTV on kohdealueiden määrä, nOAR on tervekudosten määrä, AR on alaraja ennustetulle DVH:n vaihteluvälille ja Y R on yläraja ennustetulle DVH:n vaihteluvälille. F PTV;Ai (x) on kokonaisgradientti kohdealueen i alatavoitteista (engl. lower objectives), kun vastaavan kohdealueen DVH on x:ssä. F PTV;Yi (x) on koko- naisgradientti kohdealueen i ylätavoitteista (engl. upper objectives), kun vastaavan kohdealueen DVH on x:ssä. FOAR;Yi (x) on kokonaisgradientti tervekudoksen i ylä- tavoitteista, kun vastaavan tervekudoksen DVH on x:ssä [27, s. 182]. 1.3.2 Poikkeavan havainnon statistiikka DVH-ennustusmallin algoritmi suorittaa myös poikkeamien havaitsemisen [27, s. 186]. Poikkeavat havainnot ovat yksittäisiä mallin koulutukseen käytettyjä suun- nitelmia tai rakenteita, joiden tietojen arvot eivät näytä sovittuvan muun koulutus- joukon tietoihin. Poikkeava havainto eroaa merkittävästi koulutusjoukon keskiarvos- ta. Eroavaisuus voi esiintyä geometriassa, dosimetriassa tai molemmissa [26, s. 251]. Poikkeavat havainnot löydetään soveltamalla erilaisia tilastollisia mittareita (kuten Z-arvoa, muunneltua Z-arvoa ja t-jäännöstä) tervekudosten mittareihin (anatomi- set ominaisuudet ja pääkomponenttipisteet), kohdealueen mittareihin (tilavuudet ja suhteelliset annokset) sekä suunnitelman mittareihin (annosmääräys) [27, s. 186]. Cookin etäisyys (engl. Cook’s distance, CD) ilmaisee merkittävät datapisteet regres- siomallissa. Korkea arvo osoittaa, että rakenteella on merkittävä vaikutus regressio- linjaan. Vaikka rakenne ei sovi hyvin koulutusaineistoon dosimetrisesti, rakenne ei 26 välttämättä näy dosimetrisena poikkeamana, koska malli oppii tämän suunnitelman tietyn käyttäytymisen. Korkea arvo esiintyy usein geometrisissa poikkeamissa. [26, s. 280] Muunneltu Z-arvo (engl. modified Z-score, mZ) mittaa yksittäisen geometrisen para- metrin erotusta koulutusaineiston mediaaniarvosta. Arvot normalisoidaan mediaa- nin absoluuttisella poikkeamalla. Muunneltu Z-arvo lasketaan rakenteen jokaiselle anatomiselle ominaisuudelle ja geometriselle pääkomponenttipisteelle, mutta vain suurin arvo esitetään. Muunnellut z-arvot tunnistavat geometriset poikkeamat. [26, s. 281] Jäännös mittaa erotusta alkuperäisen datan ja ennustetun datan välillä. DVH- ennustusmallissa jäännös ilmaisee datojen eron jokaiselle DVH:n pääkomponent- tipisteelle. T-jäännös (engl. studentized residual, SR) on jäännöksen ja jäännösten keskihajonnan osamäärä. T-jäännös ottaa huomioon vain regressiomallin kentässä olevat alueet. T-jäännös ilmaisee dosimetriset poikkeamat. [26, s. 281] Ennustuksen alueellinen ero (engl. areal difference of estimate, dA) ilmaisee eron en- nustetun ja todellisen annosjakauman välillä, eli kuinka rakenteen ennustettu DVH- käyrä eroaa todellisesta DVH-käyrästä. Alue normalisoidaan mallin ennustamalla keskihajonnalla. Alueellinen ero ilmaisee dosimetriset poikkeamat. [26, s. 281] 27 2 Tutkimuksen tavoitteet Tämän tutkielman tavoitteena oli luoda DVH-ennustusmalli eturauhassyöpäpoti- laiden hypofraktioidun SIB-hoidon annossuunnitteluun Kymenlaakson HVA:n sä- dehoitoyksikölle. Työn osatavoitteena oli arvioida mallin soveltuvuutta kliinisenä työkaluna ja vertailla mallilla tehtyjä ja manuaalisesti tehtyjä suunnitelmia. 28 3 Materiaalit ja metodit 3.1 Potilasjoukko Malliin kerättiin eturauhassyöpätapauksia, joiden hoidossa oli käytetty hypofrak- tioituja SIB-menetelmällä tehtyjä suunnitelmia. Poikkeavien havaintojen rajaami- sen jälkeen malliin päätyi lopulta 59 koulutussuunnitelmaa aikaväliltä 2021-2023. Lisäksi kerättiin 10 mallin ulkopuolista validointisuunnitelmaa vuodelta 2024. Malli kohdistui kahden kohdealueen suunnitelmiin, joissa oli hoidettu eturauhanen ja seminaalivesikkelit. Eturauhasen hoitoannoksena oli käytetty 60 Gy:tä 3 Gy:n frak- tioannoksella ja seminaalivesikkeleille 50 Gy:tä 2,5 Gy:n fraktioannoksella. Kaikki mallin koulutukseen ja testaukseen käytetyt suunnitelmat olivat eturauhassyöpäpo- tilaan joko hoidettuja tai osittain hoidettuja suunnitelmia, joten ne olivat kliinisesti hyväksyttyjä ja täyttivät halutut hoitotavoitteet. 3.2 Ohjelmistot ja laitteet Koulutussuunnitelmat oli suunniteltu annossuunnitteluohjelmistolla (Eclipse, Va- rian medical systems) ja ne haettiin potilasrekisteristä ohjelmiston Reporting - työkalulla. Malli luotiin ohjelmiston DVH Estimation Model Configuration (versio 16.1.0) -työkalulla. Suunnitelmien optimoinnissa käytettiin Photon optimization - algoritmia (PO, versio 16.1.0) ja annoslaskennassa Acuros external beam -algoritmia (Acuros XB, versio 16.1.0). Potilasdata listattiin ja käsiteltiin taulukkolaskentaoh- jelmalla (Microsoft Excel). 29 3.3 Menetelmät 3.3.1 Mallin määritys Mallin luominen aloitettiin valitsemalla anatomiseksi alueeksi lantion alue. Lisäk- si määritettiin mallin ominaisuudet ja lisättiin tervekudosrakenteet, joille DVH- ennusteet haluttiin luoda. Rakenteiksi määräytyivät virtsarakko, peräsuoli, peniksen tyvi, vatsaontelo sekä oikea ja vasen lonkka. Kohdealueiksi määritettiin eturauhanen ja seminaalivesikkelit. Mallin rakenteille lisättiin optimointitavoitteet. Kummallekin kohdealueelle lisättiin ylä- ja alatavoite. Eturauhasen sekä seminaalivesikkelin kohdealueelle ylätavoitteek- si asetettiin 0 % tilavuudesta saa 101.5 % annoksesta ja alatavoitteeksi 100 % ti- lavuudesta saa 98.5 % annoksesta. Nämä ovat standardit tavoitteet kohdealueita optimoidessa. Tervekudoksille lisättiin ennustepohjaiset kohdealuetta suosivat lin- jatavoitteet, jotka eivät vaikuta tervekudoksen ja kohdealueen osuessa päällekkäin. Tässä tutkimuksessa ei asetettu määrättyjä optimointitavoitteita tervekudoksille. 3.3.2 Koulutussuunnitelmien keräys ja syöttö Malliin valikoitiin VMAT-tekniikalla tehtyjä suunnitelmia. Mallin 59:stä suunnitel- masta 11 sisälsi yhden kokokaaren, 14 sisälsi kaksi kokokaarta, 33 sisälsi kaksi puo- likaarta ja 1 sisälsi neljä puolikaarta. Suunnitelmien kollimaattorikulmat vaihtelivat laajasti. Suunnitelmista 33:ssa oli käytetty energiana 6 MV, 22:ssa 6 MV-FFF ja 4:ssä 10 MV. Suunnitelmien monitoriyksiköiden keskiarvo oli 825. Valitut koulutussuunnitelmat lisättiin yksitellen malliin. Lisättäessä suunnitelmaa suoritettiin rakenteiden yhdistäminen, eli koulutussuunnitelman rakenteen tunnus (engl. plan structure ID) valittiin vastaamaan mallin rakenteen tunnusta (engl. mo- del structure ID). Lisäksi annettiin kohdealueiden annokset (engl. target dose). 30 3.3.3 Mallin verifiointi Mallin verifioinnissa tarkistettiin koulutetun mallin tulokset hyödyntämällä mal- lin antamia tilastollisia kaavioita ja taulukoita. Tilastollisista esityksistä arvioitiin mallin laatua sekä etsittiin poikkeavia havaintoja. Mallin tilastollisista kaavioista pystyi tarkastelemaan rakenteiden DVH-jakaumaa, geometrista jakaumaa, regres- siojakaumaa sekä residuaalijakaumaa. Jokaisen rakenteen poikkeavista havainnoista oli esitetty taulukko. Lisäksi koko mallista oli esitetty yhteenvetotaulukot koulutus- tuloksista sekä poikkeavista havainnoista. Poikkeavat havainnot käsiteltiin ja niiden poikkeavuuden syy selvitettiin. Jos poik- keava havainto osoittautui ristiriitaan mallin tavoitteiden kanssa, kyseinen koulutus- suunnitelma poistettiin mallista. Mallia opetettiin uudelleen iteratiivisesti, kunnes poikkeavuuksia ei enää havaittu. 3.3.4 Mallin validointi Mallin validoinnissa testattiin DVH-ennustemallin toimivuus. Malli validoitiin kah- della eri menetelmällä: ensimmäisessä vaiheessa mallia testattiin malliin sisältyvillä koulutussuunnitelmilla ja toisessa vaiheessa mallin ulkopuolisilla validointisuunni- telmilla. Kaikki validoinnissa käytetyt suunnitelmat anonymisoitiin. Validointivaiheessa luotiin kliiniset tavoitteet, joiden pohjalta voitiin arvioida mallin tuottamien suunnitelmien kliinistä hyväksyttävyyttä. Kliinisien tavoitteiden pohja- na käytettiin Kymenlaakson HVA:n sädehoitoyksikössä käytettäviä kliinisiä tavoit- teita. Tavoitteista poistettiin tutkimuksen kannalta epäoleelliset tavoitteet, kuten suolisto-ontelon tavoitteet. Suolisto-ontelon sijasta autosegmentointi luo vatsaontelo- rakenteen, joka ei ole anatomisesti samanlainen suolisto-ontelon kanssa. Lisäksi tut- kimuksessa käytettyihin kliinisiin tavoitteisiin lisättiin kohdealueille kliinisen hyväk- 31 Kohde Kriteeri PTV (eturauh.) D 99; 0 % > 57; 0 Gy PTV (eturauh.) D 95; 0 % > 57; 0 Gy PTV (eturauh.) D 0; 1 % < 107; 0 % PTV (eturauh.) D 50; 0 %  100; 0 % PTV (eturauh.) Dmax < 110; 0 % PTV (eturauh.+seminaaliv.) D 99; 0 % > 47; 5 Gy PTV (eturauh.+seminaaliv.) D 95; 0 % > 47; 5 Gy Lonkka (oikea) V 36; 8 Gy < 10; 0 % Lonkka (vasen) V 36; 8 Gy < 10; 0 % Peräsuoli D 3; 0 % < 60; 0 Gy Peräsuoli V 58; 3 Gy < 5; 0 % Peräsuoli V 54; 2 Gy < 20; 0 % Peräsuoli V 30; 0 Gy < 50; 0 % Virtsarakko D 5; 0 % < 60; 0 Gy Virtsarakko D 25; 0 % < 49; 0 Gy Virtsarakko D 50; 0 % < 41; 7 Gy Taulukko I: Kohdealueiden ja tervekudosten kriteerit mallin validointiin. syttävyyden kattavuuskriteerit, joiden mukaan 95 % hoitoannoksesta (eturauhaselle 57,0 Gy ja seminaalivesikkeleille 47,5 Gy) tulisi kattaa 95 % kohdealueen tilavuu- desta. Kliiniset tavoitteet on esitetty taulukossa I. Kriteereissä D x % tarkoittaa annosrajaa x %:n tilavuudelle ja V x Gy tarkoittaa tilavuusrajaa x Gy:n annokselle. Ensimmäisen vaiheen validointiin valittiin mallin koulutussuunnitelmista joka vii- des suunnitelma, eli yhteensä 12 suunnitelmaa (20 %). Malli loi suunnitelmille DVH-ennusteet ja DVH-ennusteiden pohjalta luotuja optimointitavoitteita käyttäen 32 suunnitelmat optimoitiin yhden normaalin ja yhden tarkemman optimointikierrok- sen verran. Lopuksi suunnitelmien annokset lasketettiin ja normalisoitiin siten, että 100 % annoksesta kattaa 50 % kohteen tilavuudesta. Ensimmäisessä validoinnissa analysoitiin mallin raportoimia ennustetilastoja. Ensimmäisen validointikierroksen suunnitelmien ennustustilastot tarkasteltiin. Jos rakenteen ennustetilastot ovat ra- jojen ulkopuolella, kyseinen rakenne on mahdollisesti poikkeama. Tällöin rakenteen DVH eivät välttämättä osu ennustettuun DVH-alueeseen, koska malli ei ehkä pysty arvioimaan DVH:ta tälle tietylle suunnitelmatyypille. Lisäksi tarkasteltiin, saavut- taako mallin avulla suunnitellut DVH:t mallin ennustamia DVH-vaihteluvälejä. Toisessa vaiheessa malli validoitiin 10:llä (17 %) uudella, mallin ulkopuolisella vali- dointisuunnitelmalla. Jokaiselle testitapaukselle luotiin uusi suunnitelma ensimmäi- sen validoinnin tavoin. Lisäksi mallin avulla tehty suunnitelma kopioitiin ja optimoi- tiin vielä uudelleen, jolloin rajoitettiin monitoriyksiköitä. Toisessa validointivaihees- sa vertailtiin siis kolmea eri suunnitelmaa: manuaalisesti tehtyä MP-suunnitelmaa, mallilla tehtyä RP-suunnitelmaa sekä mallilla tehtyä monitoriyksiköitä rajoitettua RPMU-suunnitelmaa. Validoinnissa vertailtiin suunnitelmien DVH:ita keskenään se- kä tarkasteltiin suunnitelmia kriteereihin verraten. 33 4 Tulokset 4.1 Mallin konfiguraatio 4.1.1 Poikkeavat havainnot Ennustusmallissa poikkeaviksi havainnoiksi osoittautui 9 suunnitelmaa 68:sta suun- nitelmasta (13 %). Kolmessa suunnitelmassa mallin vatsaontelon rakenteeseen oli liitetty koulutussuunnitelman suolisto-ontelon rakenne. Nämä rakenteet olivat ana- tomisesti erilaiset, joten kyseiset suunnitelmat poistettiin mallista ja lisättiin uudel- leen ilman kyseistä rakennetta. Neljässä suunnitelmassa potilaan lonkassa oli pro- teesi, joka vaikutti huomattavasti DVH:seen. Kyseiset suunnitelmat poistettiin ko- konaan mallista. Kahdessa suunnitelmassa havaittiin poikkeuksellisen suuri annos lonkissa. Suuren annoksen epäiltiin johtuvan optimoinnista, joten suunnitelmat pois- tettiin kokonaan mallista. Kuvassa 10 on esitetty erään poikkeavan havainnon tilastollinen esitys sekä DVH- tarkastelu vasemman lonkan rakenteesta. Tilastollisessa esityksessä rakenteen t-testin arvo oli toleranssien ulkopuolella ja DVH-käyrä selkeästi alempana muihin koulu- tussuunnitelmiin verrattuna. Tarkemmassa suunnitelman tarkastelussa selvisi, että kyseisessä lonkassa oli proteesi. Annossuunnitelmaa tehdessä proteesia oli suojeltu voimakkaasti, joka vaikutti merkittävästi annosjakaumaan. Kyseinen koulutussuun- nitelma osoittautui siis poikkeavaksi ja se poistettiin mallista. 4.1.2 Ennustetilastot Ensimmäisessä validoinnissa tarkasteltiin, ovatko mallin luomat tervekudosten op- timointitavoitteet ennustusalgoritmin määrittämien rajojen sisällä. Kuvassa 11 on tilastollinen esitys ensimmäisen validoinnin koulutussuunnitelmien rakenteiden en- nustetilastoista. Ennustetilastoissa lonkilla, peniksen tyvellä, virtsarakolla ja perä- 34 Kuva 10: Poikkeavan havainnon statistiikka ja DVH-esitys yhden mallissa olleen suunnitel- man vasemman lonkan rakenteesta. Taulukossa kyseisen lonkan rivi on maalattu sinisellä. Lonkan muokattu t-testin (mZ) arvo (4,955) oli yli toleranssien ja se esiintyy taulukos- sa punaisena. Lonkan DVH-käyrä on myös sininen ja se asettuu muita DVH:ita selkeästi alemmas. DVH-graafissa pystyakselilla on tilavuus (%) ja vaaka-akselilla annos (Gy). 35 suolella optimointitavoitteet olivat pääosin rajojen sisäpuolella. Kaikista huonoiten ennustettu rakenne oli vatsaontelo. Etenkin vatsaontelo-rakenteen kentän ulkopuo- linen tilavuus erosi opetussuunnitelmien keskiarvosta. 4.1.3 Ennustevälien saavutettavuus Ensimmäisessä validoinnissa tarkasteltiin, saavuttaako mallin tuottamat suunnitel- mat mallin ennustamat DVH-vaihteluvälit. Tarkastelu tehtiin silmämääräisesti. Kai- kissa RP-suunnitelmissa (12/12) kaikkien tervekudosten DVH:t saavuttivat mallin ennustaman DVH-vaihteluvälin tai asettuivat sen alapuolelle. Tämän perusteella malli ennustaa sellaiset DVH-ennustukset, jotka se pystyy saavuttamaan, eli malli toimii. Kuvassa 12 on esitetty yhden RP-suunnitelman DVH:iden vertailu mallin ennusteisiin. 4.2 Mallin tuottamien suunnitelmien arviointi 4.2.1 Suunnitelmien tekniset tiedot Toisen validointikierroksen suunnitelmista neljässä käytettiin energiaa 6 MV, nel- jässä energiaa 6 MV-FFF ja kahdessa energiaa 10 MV. Suunnitelmista kolmessa käytettiin kahta kokokaarta ja seitsemässä kahta puolikaarta. Suunnitelmien op- timoinnissa käytettiin yleisenä tervekudostavoitteena (engl. normal tissue objec- tive, NTO) ohjelmiston oletusasetusta eli automaattiversio painokertoimella 100. MP-suunnitelmissa monitoriyksiköiden keskiarvo oli 822, RP-suunnitelmissa 1086 ja RPMU-suunnitelmissa 831. RP-suunnitelmissa monitoriyksiköiden määrää ei ra- joitettu ja RPMU-suunnitelmissa niitä rajoitettiin tavoitteella 800 ja painoarvolla 85. Suunnitelmien kenttäkoko oli vaihtelevaa. Yleisesti monitoriyksiköiden määrä näkyi kenttäkoossa. Suuren monitoriyksikkömäärän suunnitelmilla kenttäkoko oli pienempää ja päinvastoin. Lisäksi kaikkien MP-, RP- ja , RPMU-suunnitelmien an- nosjakaumia tarkasteltiin silmämääräisesti ja ne olivat laadukkaita sekä kliinisesti 36 (a) Vasen ja oikea lonkka (b) Peniksen tyvi (c) Vatsaontelo (d) Peräsuoli (e) Rakko Kuva 11: Ensimmäisen validointikierroksen ennustetilastot (a) lonkille (b) peniksen tyvelle (c) vatsaontelolle (d) peräsuolelle ja (e) rakolle. Ennustetilastot on määritetty rakenteen tilavuudelle, kentän ulkopuoliselle tilavuudelle, kohteen kanssa päällekkäiselle tilavuudelle, pääkomponenttipisteille (PCS) sekä kohteiden tilavuudelle. 37 Kuva 12: Yhden ensimmäisen validoinnin suunnitelman DVH-analyysi. Maalattu alue ku- vaa mallin ennustamaa DVH-vaihteluväliä ja käyrä kuvaa RP-suunnittelulla saavutettua DVH:ta. Punainen väri viittaa kohdealueisiin, ruskea peräsuoleen, keltainen rakkoon, vih- reä vasempaan ja sininen oikeaan lonkkaan. Pystyakselilla on tilavuus (%) ja vaaka-akselilla annos (Gy). hyväksyttäviä. 4.2.2 Annostilavuushistogrammien vertailu Toisen validoinnin DVH:iden tarkastelussa vertailtiin MP-, RP- ja , RPMU-suunnitelmien tuottamia DVH:ita toisiinsa. Kuva 13a esittää eturauhasen kohdealueen DVH-vertailun. Eturauhasen kohdealueeseen saavutettiin MP- ja RP- suunnitelmilla keskimääräises- ti samanlainen annoskattavuus, kun taas RPMU-suunnitelmalla saavutettiin hieman alhaisempi annoskattavuus. Kuva 13b esittää seminaalivesikkelien DVH-vertailun. Seminaalivesikkelien alueen kohdealueeseen saavutettiin kaikilla suunnitelmilla kes- kimääräisesti yhtä hyvä annoskattavuus. Kaikille tervekudoksille RP- ja RPMU-suunnitelmat tuottivat keskimääräisesti al- haisemmat annokset MP-suunnitelmaan verrattuna. Kuvan 14a peräsuolen DVH- vertailusta nähdään, että RP-suunnitelmalla saavutettiin keskimääräisesti alhaisem- 38 (a) (b) Kuva 13: (a) Eturauhasen kohdealueen sekä (b) eturauhasen ja seminaalivesikkelien kohdealueen annostilavuushistogrammit sekä keskiarvohistogrammi (KA) MP-, RP- ja , RPMU-suunnitelmille. 39 pia matalamman annostason annoksia. RPMU-suunnitelmalla peräsuolen annokset ovat korkeampia kuin RP-suunnitelmien, mutta alhaisemmat kuin MP-suunnitelmilla. Korkean alueen annoksissa suunnitelmien välillä ei ole eroa. Rakon DVH-vertailu on esitetty kuvassa 14b. Siitä nähdään, että RP- ja RPMU-suunnitelmat tuottivat kes- kimääräisesti samanlaiset DVH:t ja alhaisemmat matalan annostason annokset ver- rattuna MP-suunnitelmiin. Korkean annostason alueella suunnitelmien välillä ei ole eroa. Kuva 14c esittää vasemman ja kuva 14d oikean lonkan DVH:t. Molempien lonk- kien tapauksessa RP- ja RPMU-suunnitelmat tuottivat keskimääräisesti selkeästi al- haisemmat annokset MP-suunnitelmiin verrattuna. RP-suunnitelmien DVH:t olivat kummassakin tapauksessa hieman RPMU-suunnitelmien DVH:ita laadukkaampia. 4.2.3 Kliinisten tavoitteiden saavutettavuus Taulukossa II ja kuvassa 15 on esitetty kohdealueiden keskimääräiset annokset, jotka saatiin MP-suunnitelmissa, RP-suunnitelmissa ja RPMU-suunnitelmissa. Kes- kimääräinen eturauhasen D 95 % -annos oli MP-suunnitelmissa 58; 1  0; 3 Gy, RP-suunnitelmissa 58; 0  0; 4 Gy ja RPMU-suunnitelmissa 57; 5  0; 4 Gy. Eturau- hasen keskimääräinen D 99 % -annos oli MP-suunnitelmissa 57; 0  0; 4 Gy, RP- suunnitelmissa 56; 8 0; 6 Gy ja RPMU-suunnitelmissa 56; 3 0; 6 Gy. Keskimääräinen seminaalivesikkelien D 95 % -annos oli MP-suunnitelmissa 49; 2  0; 4 Gy, RP-suunnitelmissa 49; 2  0; 3 Gy ja RPMU-suunnitelmissa 49; 0  0; 4 Gy. Seminaalivesikkeleiden keskimääräinen D 99% -annos oli MP-suunnitelmissa 48; 1 0; 5 Gy, RP-suunnitelmissa 48; 2  0; 4 Gy ja RPMU-suunnitelmissa 47; 8  0; 5 Gy. Kaikkien kohdealueiden kliinisten tavoitteiden tapauksessa MP- ja RP-suunnitelmien annokset olivat verrattavissa toisiinsa, mutta RPMU-suunnitelmat tuottivat hieman huonomman annoskattavuuden. Koska kaikki suunnitelmat täyttivät D 95% > 95% -annoskriteerin, olivat ne kattavuudeltaan kliinisesti hyväksyttäviä. 40 (a) (b) (c) (d) Kuva 14: (a) Peräsuolen (b) virtsarakon (c) vasemman lonkan ja (d) oikean lonkan annos-tilavuus-histogrammit sekä keskiarvohistogrammi (KA) MP-, RP- ja , RPMU- suunnitelmille. 41 Kohdealue Annoskriteeri Suunnitelma KA  SD Prostata D 99 % > 57; 0 Gy MP 57; 0 0; 4 Gy (60 Gy) RP 56; 8 0; 6 Gy RPMU 56; 3 0; 6 Gy D 95 % > 57; 0 Gy MP 58; 1 0; 3 Gy RP 58; 0 0; 4 Gy RPMU 57; 5 0; 4 Gy Prostata+seminaaliv. D 99 % > 47; 5 Gy MP 48; 1 0; 5 Gy (50 Gy) RP 48; 2 0; 4 Gy RPMU 47; 8 0; 5 Gy D 95 % > 47; 5 Gy MP 49; 2 0; 4 Gy RP 49; 2 0; 3 Gy RPMU 49; 0 0; 4 Gy Taulukko II: MP-, RP- ja RPMU-suunnitelmien keskiarvoistetut (KA  SD) tulokset koh- dealueiden kriteereille. Taulukko III ja kuva 16 esittää virtsarakon osalta MP-, RP- RPMU-suunnitelmien keskimääräiset D 5%, D 25% ja D 50% annokset. Kaikkien kriteerien osalta RP- ja RPMU-suunnitelmat saavuttivat keskimääräisesti alhaisemmat annokset kuin MP- suunnitelmat. RP-suunnitelmat saavuttivat keskimääräisesti saman tai alhaisem- man annoksen verrattuna RPMU-suunnitelmiin. Kaikki suunnitelmat saavuttivat virtsarakon annoskriteerit ja ovat siten rakon osalta kliinisesti hyväksyttäviä. Taulukossa IV ja kuvassa 17 on esitetty peräsuolen osalta suunnitelmien keskimää- räiset D 3% annokset sekä V 58; 3Gy, V 54; 2Gy ja V 30; 0Gy annosvolyymit. Kaik- kien kriteerien osalta suunnitelmien välillä oli todella pienet erot. D 3% annokset ja 42 Kuva 15: MP-, RP- ja RPMU-suunnitelmien tulokset kohdealueiden kriteereille. Viiva kuvaa saavutettujen tulosten mediaania ja rasti keskiarvoa. Riskielin Annoskriteeri Suunnitelma KA  SD Virtsarakko D 5 % < 60; 0 Gy MP 47; 1 10; 3 Gy RP 45; 2 11; 6 Gy RPMU 45; 2 11; 2 Gy D 25 % < 49; 0 Gy MP 16; 1 10; 9 Gy RP 14; 4 9; 8 Gy RPMU 14; 7 10; 0 Gy D 50 % < 41; 7 Gy MP 6; 0 5; 5 Gy RP 4; 6 3; 7 Gy RPMU 4; 8 3; 8 Gy Taulukko III: MP-, RP- ja RPMU-suunnitelmien keskiarvoistetut (KA  SD) tulokset virtsarakon kriteereille. 43 Kuva 16: MP-, RP- ja RPMU-suunnitelmien tulokset virtsarakon kriteereille. Viiva kuvaa saavutettujen tulosten mediaania ja rasti keskiarvoa. V 58; 3Gy annosvolyymit olivat kaikilla suunnitelmilla lähes samat. V 54; 2Gy annos- volyymi oli RPMU-suunnitelmilla alhaisin ja MP-suunnitelmilla korkein. V 30; 0 Gy annosvolyymi oli RP-suunnitelmilla alhaisin ja MP-suunnitelmilla korkein. Kaikki suunnitelmat läpäisivät keskimääräisesti kaikki peräsuolen kriteerit ja olivat täten kliinisesti hyväksyttyjä. Lonkille vertailuna käytettiin V 36; 8 Gy < 10; 0 % annosvolyymikriteeriä. Kaik- kien suunnitelmien vasemmalle ja oikealle lonkalle saatiin annosvolyymiksi 0; 0 %. Suunnitelmat siis täyttivät lonkkienkin osalta kliinisen hyväksyttävyyden kriteerit. 44 Riskielin Annoskriteeri Suunnitelma KA  SD Peräsuoli D 3 % < 60; 0 Gy MP 56; 9 4; 0 Gy RP 56; 9 4; 6 Gy RPMU 56; 8 4; 4 Gy V 58; 3 Gy < 5; 0 % MP 3; 1 1; 5 % RP 3; 3 1; 6 % RPMU 3; 1 1; 5 % V 54; 2 Gy < 20; 0% MP 5; 7 2; 5 % RP 5; 3 2; 3 % RPMU 5; 2 2; 3 % V 30; 0 Gy < 50; 0 % MP 27; 2 11; 5 % RP 22; 3 7; 4 % RPMU 24; 0 7; 9 % Taulukko IV: MP-, RP- ja RPMU-suunnitelmien keskiarvoistetut (KA  SD) tulokset pe- räsuolen kriteereille. 45 Kuva 17: MP-, RP- ja RPMU-suunnitelmien tulokset peräsuolen kriteereille. Viiva kuvaa saavutettujen tulosten mediaania ja rasti keskiarvoa. 46 5 Pohdinta 5.1 Mallin käyttö kliinisenä työkaluna Kymenlaakson HVA:n sädehoitoyksikössä on tehty väitöskirjatutkimusta rintasyö- vän automatisoidusta annossuunnittelusta ja tutkimusta laajennettiin tässä Pro gradu-tutkielmassa eturauhassyövän hypofraktioituun SIB-hoidon annossuunnitte- luun. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että tietopohjainen annossuunnittelu sekä lisää suunnittelun tehokkuutta että johtaa saman- tai korkempilaatuisiin suun- nitelmiin, mikä vähentää suunnittelijan kokemuksen merkitystä tulosten laadussa [30] [16] [31] [32]. Tässä tutkielmassa luotiin DVH-ennustusmalli aikavälillä 2021- 2023 hoidetuista eturauhassuunnitelmista, tutkittiin mallin avulla tehtyjen annos- suunnitelmien laatua sekä arvioitiin mallin soveltuvuutta kliiniseen käyttöön. Tutkimuksessa vertailtiin manuaalisesti tehtyjä MP-suunnitelmia, mallilla tehtyjä RP-suunnitelmia sekä mallilla tehtyjä monitoriyksiköitä rajoitettuja RPMU-suunnitelmia DVH:iden ja kliinisten tavoitteiden avulla. DVH-vertailussa RP-suunnitelmilla saa- vutettiin samanlainen kattavuus ja alhaisemmat tervekudosannokset etenkin ma- talan annostason alueilla MP-suunnitelmiin verrattuna. Monitoriyksiköitä rajoitta- malla RPMU-suunnitelmilla saavutettiin hieman heikompi kattavuus, mutta edelleen alhaisemmat tervekudosannokset MP-suunnitelmiin verrattuna. Kliinisten tavoittei- den saavutettavuuden tarkastelussa havaittiin samanlaisia tuloksia. Kohdealueiden kattavuuden osalta kaikki suunnitelmat saavuttivat keskimääräisesti D 95% > 95% kliinisen tavoitteen. Myös kaikkien tervekudosten osalta kaikilla suunnitelmilla saa- vutettiin keskimääräisesti kliiniset tavoitteet. Lisäksi suunnitelmien annosjakaumat olivat laadukkaita. Suunnitelmien toteutettavuuden osalta tarkasteltiin monitoriyk- siköiden määrää ja kenttäkokoa. MP-suunnitelmien monitoriyksiköiden keskiarvo oli 822, RP-suunnitelmien 1086 ja RPMU-suunnitelmien 831. 47 Vaikka kaikki suunnitelmat saavuttivatkin sekä kohdealueiden että tervekudosten osalta kaikki kriteerit, oli suunnitelmien välillä annoseroja. MP- ja RP-suunnitelmien välillä ei ollut suuria eroja kohdealueiden annoskattavuudessa, MP-suunnitelmien ollessa kuitenkin hieman parempia. Kohdealueiden osalta parempi annoskattavuus takaa paremman hoitovasteen. Annosten merkitys tervekudoksiin on hyvin kudos- kohtaista. Mitä enemmän tervekudoksiin päätyy annosta, sitä enemmän haittavai- kutuksia voi esiintyä. Myös annostaso vaikuttaa suuresti, minkä tyyppisiä haittavai- kutuksia ilmenee. RP-suunnitelmissa saavutettiin MP-suunnitelmiin verrattuna al- haisemmat tervekudosannokset etenkin matalan annoksen alueella. Yleisesti ottaen korkean annostason annokset aiheuttavat deterministisiä haittoja, kun taas mata- lamman annostason annokset aiheuttavat stokastisia haittoja, esimerkiksi sekundaa- risyövän riskin kasvua. Sädehoidossa suurten annostasojen suojelu tervekudoksilta on ensisijaista, vaikka kaikki tervekudosannos pyritään aina minimoimaan. Monito- riyksiköille ei ole kliinistä rajoitetta ja joillakin klinikoilla niitä ei rajoiteta lainkaan. Alhaisemmat monitoriyksiköt tuottavat usein kuitenkin suuremman kenttäkoon ja lyhyemmän hoitoajan. Tällöin hoito toteutuu luotettavammin ja saavutetaan var- mempi annosjakauma kohteessa. Suunnitelmien laatua verratessa voidaan todeta, että manuaalisesti tehdyt ja mallilla tehdyt suunnitelmat ovat melko tasavertaisia. Koska mallilla ei saavutettu selkeästi laadukkaampia tuloksia, voidaan todeta, että sädehoitoyksikössä tehdään manuaali- sesti laadukkaita suunnitelmia. Eikä ole mitenkään suoraviivaista, tulisiko painottaa ennemmin kohdealueen kattavuutta vai tervekudoksien säästämistä. Jokainen po- tilastapaus on yksilöllinen. Tutkimuksessa käytetyt sekä manuaalisin keinoin että mallilla tuotetut suunnitelmat olivat laadukkaita ja kliinisesti hyväksyttäviä. Malli ei siis toisi sädehoitoklinikalle selkeää laadun paranemisen hyötyä. Ajallisesti mal- 48 li kuitenkin säästäisi resursseja manuaaliseen suunnitteluun verrattuna. Normaalin eturauhassyöpäpotilaan annossuunnitelman tekoon kuluu aikaa noin tunti. Mallin avulla aika putoaa noin viiteentoista minuuttiin. Lisäksi mallin avulla voi saavut- taa optimoinnissa hyvän lähtötilanteen, jonka jälkeen suunnittelija voi itse jatkaa optimointia lisäämällä haluamiaan parametreja. Mallista voisi olla erityisesti hyötyä koulutuksen aikana kokemattomuuden tukena. Mallin myötä voisi saada nopeammin käsityksen, millainen annosjakauma kyseisellä potilaalla on mahdollista saavuttaa. Mallin hyötyjen lisäksi mallin teko vie resursseja. Mallin perusteelliseen luomiseen kului aikaa muutama kuukausi, jatkokehitystä unohtamatta. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että malli tuottaa kliinisesti hyväksyttäviä suun- nitelmia, joilla saavutetaan vaadittavan laadukas kattavuus ja hyväksyttävät ter- vekudosannokset. Työssä luodulla mallilla tehdyt suunnitelmat voitaisiin siis ottaa kliiniseen käyttöön ja niillä voisi hoitaa syöpäpotilaita. Manuaaliseen annossuun- nitteluun verrattuna mallin avulla suunnittelu on huomattavasti nopeampaa, unoh- tamatta fyysikon ammattitaidon tarvetta suunnitelman kriittisessä tarkastelussa. Malli on siis potentiaalinen työkalu sädehoidon annossuunnittelussa. Mallia aiotaan edelleen jatkokehittää ja se ollaan ottamassa käyttöön Kymenlaakson HVA:n säde- hoitoyksikön kliinisenä työkaluna. 5.2 Mallin epävarmuudet ja rajoitukset Tutkimuksessa kehitetty ja testattu DVH-ennustusmalli eturauhassyövän hypofrak- tioituun SIB-hoidon annossuunnitteluun tuottaa siis kliinisesti hyväksyttäviä suun- nitelmia. On kuitenkin tärkeää tiedostaa mallin sisältämät epävarmuudet ja rajoi- tukset, jotka voivat vaikuttaa sen soveltuvuuteen kliinisessä käytössä. Mallin yksi suurimmista epävarmuuksista on sen pohjautuvuus vanhaan tietoon, mikä voi joh- taa ajankohtaisuuden haasteisiin. Annossuunnittelun tekniikat, laitteet ja kliiniset 49 tavoitteet kehittyvät jatkuvasti ajan myötä. Vanhaan tietoon pohjautuvalle mal- lille voi olla täten haastavaa tuottaa ennusteita kehittyneillä tekniikoilla tehdyille suunnitelmille. Toisaalta mallin jatkuva päivittäminen uusilla ajankohtaisilla suun- nitelmilla voi auttaa pitämään sen relevanttina. Tällöin on tärkeää varmistaa, ettei malliin päädy poikkeavia havaintoja. Päivityksen myötä automatisoidun annossuun- nittelun tuoma ajansäästö toki horjuu, koska mallin jatkuva päivitys syö resursseja. Eräs mallin ongelmakohta on myös se, ettei sen toiminnasta tiedetä varmasti täy- sin kaikkea. Sen algoritmeista on kerrottu vain osa, jolloin muu on pimennossa ja oman arvailujen varassa. Esimerkiksi oletuksena on, että malli käsittelee kaikkia tervekudoksia ja eri annostasoja samanarvoisina. Tällöin optimaalisin suunnitelma potilaalle voi jäädä saavuttamatta. Jos esimerkiksi sädeherkän peräsuolen suojelu on mallille erityisen vaikeaa, voisi peräsuolen säästämiseksi annosta sallia hieman enemmän säteilyä paremmin sietäviin lonkkiin. Myös eri annostasojen samanarvoi- nen painottaminen voi johtaa epäoptimaalisiin suunnitelmiin. Esimerkiksi matalan annoksen salliminen suuremmalle peräsuolen tilavuudelle voisi säästää sitä korkeam- milta annoksilta ja niiden aiheuttamilta akuuteilta haittavaikutuksilta. Manuaali- sen annossuunnittelun optimointi onkin suunnittelijan taitoa tehdä potilaskohtaisia kompromisseja eri tervekudosten annosten ja kohdealueen kattavuuden välillä. Mal- lin luomilla ennustepohjaisilla optimointitavoitteilla tällaista optimointia ei voida toteuttaa, ainakaan toistaiseksi. Lisäksi malliin liittyy epävarmuutta tervekudosrakenteiden koon ja piirtotarkkuu- den osalta. Esimerkiksi vatsaontelon tilavuus on hyvin epästabiili, koska se vaihte- lee paljon kuvapakan koon sekä sen segmentoinnin mukaan. Tämä voidaan havaita myös mallin antamista ennustetilastoista (kuva 11), joissa vatsaontelon parametrit ovat muihin rakenteisiin verrattuna selkeästi mallin rajojen ulkopuolella. Terveku- 50 dosrakenteet segmentoidaan pääsääntöisesti automaattisen segmentointialgoritmin toimesta, mikä aiheuttaa rakenteiden tarkkuudessa vaihtelevuutta ja epävarmuut- ta [33]. Jos jonkin tervekudoksen segmentointilaajuus vaihtelee potilaiden välillä, voi se aiheuttaa epävarmuutta mallin toiminnassa. Malli pyrkii kuitenkin ottamaan huomioon anatomiset vaihtelut. Lisäksi tervekudosrakenteen segmentoinnin puuttu- minen rajoittaa mallin toimintaa. Esimerkiksi malli on vanhojen suunnitelmien pe- rusteella luonut optimointitavoitteet peniksen tyvelle, mutta tämänhetkinen auto- segmentointi ei kyseistä rakennetta luo, eikä mallia pystytä hyödyntämään kyseisen tervekudoksen kohdalla. 5.3 Kehityskohteet Vaikka malli tuottaakin kliinisesti hyväksyttäviä suunnitelmia, voisi sitä jatkokehit- tää saavuttamaan vielä optimaalisempia tuloksia. Esimerkiksi tervekudosten opti- mointitavoitteita voisi laajentaa lisäämällä joitakin määrättyjä tavoitteita. Niiden avulla voitaisiin esimerkiksi painottaa enemmän peräsuolen korkeita annoksia mata- lien sijaan. Lisäksi eri tervekudosrakenteita voitaisiin priorisoida painotuskertoimien avulla. Myös mallin NTO-työkalua voisi säätää eturauhastapauksille kohdistetum- maksi automaattiasetusten sijaan. Työkalua voisi esimerkiksi säätää ohjaamaan an- nosta enemmän konformaalisemmaksi kohdealueen suhteen. Edellä mainituilla muu- toksilla mallilla voitaisiin saavuttaa mahdollisesti optimaalisemmat DVH:t ja paran- taa entisestään mallin tuottamien suunnitelmien laatua. Tutkimusta voisi jatkossa laajentaa kattamaan monimuotoisempia potilastapauksia. Usein eturauhassyövän hoidossa hoidetaan eturauhasen ja seminaalivesikkeleiden li- säksi myös lantion imusolmukealueet, joten mallin voisi opettaa ennustamaan DVH:t myös kyseisille potilastapauksille. Tämä voitaisiin toteuttaa joko laajentamalla tässä tutkielmassa tehtyä mallia, tai tekemällä kyseiselle potilasryhmälle aivan uusi malli. 51 Malleja voisi jatkossa luoda rinta- ja eturauhassyövän lisäksi myös muiden alueiden hoidoille. Yksi mahdollinen kehityskohde olisi myös tervekudosten kliinisten tavoitteiden päi- vittäminen. Tämänhetkiset Kymenlaakson HVA:n sädehoitoklinikan tervekudosten kliiniset tavoitteet keskittyvät pääosin vain korkean annostason alueisiin, joten joi- denkin matalan annosten tavoitteiden lisääminen voisi olla hyödyllistä. Kliinisiin tavoitteisiin voisi lisätä peräsuolelle V 30; 0Gy < 50; 0% kriteerin korkeiden annok- sien kriteerien rinnalle. Tutkimuksen validoinnissa näin tehtiinkin, jotta saatiin pa- rempi kuva matalammista annoksista. Vatsaontelolle ei löydy tällä hetkellä lainkaan oikeanlaista kliinistä tavoitetta, joten sellaisen lisääminen voisi myös olla hyödyllis- tä. Lonkkien kriteeriä tulisi myös pohtia. Nykyinen V 36; 8 Gy < 10; 0 % kriteeri on melko löysä, sillä tämän tutkimuksen kaikki suunnitelmat saavuttivat 0; 0%. Toisaal- ta lonkkiin voisi hyväksyä ennemmän annosta, jolloin voitaisiin paremmin säästää muita tervekudoksia. Ajankohtaiset ja realistiset kliiniset tavoitteet ovat hyödyllinen työkalu suunnitelmien arvioinnissa. 52 6 Johtopäätökset Tässä tutkielmassa luotiin sädehoitolaitevalmistaja Varianin automaattisella an- nossuunnitteluohjelmistolla DVH-ennustusmalli eturauhassyövän hypofraktioidulle SIB-hoidolle. Työssä tutkittiin mallin tuottamien annossuunnitelmien laatua sekä arvioitiin sen soveltuvuutta kliinisenä työkaluna. Tutkimuksessa havaittiin mallin tuottavan keskimääräisesti alhaisemmat tervekudosannokset, samanlaiset kohdea- lueiden kattavuudet, mutta suuremman monitoriyksiköiden määrän manuaalises- ti toteutettuihin suunnitelmiin verrattuna. Lisäksi havaittiin, että monitoriyksiköi- tä rajoittamalla malli tuotti myös alhaisemmat tervekudosannokset, mutta hieman heikommat kohdealueiden kattavuudet manuaalisiin verrattuna. Mallin tuottamat suunnitelmat olivat keskimääräisesti kliinisesti hyväksyttäviä ja saavuttivat koh- dealueiden kattavuuskriteerin sekä kaikki tervekudosten annosrajat. Työssä kuiten- kin todettiin, että malliin liittyy joitakin rajoituksia, jotka on ratkaistava ennen kliinistä käyttöönottoa. Malliin tullaan lisäämään määrättyjä optimointitavoitteita painottamaan eri annostasoja sekä priorisoimaan eri tervekudoksia. Lisäksi NTO- optimointityökalua säädetään automaattiasetuksista enemmän eturauhastapauksille kohdistetummaksi. 53 Viitteet [1] Cancer. URL https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ cancer. [2] Petri Sipilä. Sädehoito. In Säteilyn käyttö, pages 183–218. Säteilyturvakeskus, Hämeenlinna, 2004. [3] Syöpä Suomessa - Syöpärekisteri, . URL https://syoparekisteri.fi/ tilastot/syopa-suomessa/. [4] Petri Reinikainen. Eturauhassyövän sädehoito. In Syöpäsairaudet. Duodecim oppiportti, 2024. [5] Mauri Kouri and Aki Kangasmäki. Moderni sädehoito. Duodecim, 125(9):947- 58, 2009. [6] Jiahan Zhang, Yaorong Ge, and Q. Jackie Wu. Knowledge-Based Treat- ment Planning. Machine and Deep Learning in Oncology, Medical Phy- sics and Radiology, Second Edition, pages 307–334, 1 2022. doi: 10.1007/ 978-3-030-83047-2{\_}13/TABLES/4. [7] Jorma Sandberg and Risto Paltemaa. Ydin- ja säteilyfysiikan perusteet. In Sä- teily ja sen havaitseminen, pages 1–63. Säteilyturvakeskus, Hämeenlinna, 2002. [8] Faiz M. Khan. The Physics of Radiation Therapy. Lippincott Williams & Wilkins, a Wolter Kluwer business, Philadelphia, 5th edition, 2014. ISBN 978- 0-7817-8856-4. [9] Radiation Quantities and Units - International Commission on Radiological Units and Measurements (ICRU). 1962. [10] David S Chang, Foster D Lasley, Indra J Das, Marc S Mendonca, and Joseph R Dynlacht. Basic Radiotherapy Physics and Biology. Springer, New York, 2014. [11] Mikko Tenhunen. Sädehoidon fysiikka 1. Helsingin Yliopisto, Helsinki, 2014. [12] J. H.L. Mott and N. S. West. Essentials of Depth Dose Calculations for Clinical Oncologists. Clinical Oncology, 33(1):5–11, 1 2021. ISSN 14332981. doi: 10. 1016/j.clon.2020.06.021. [13] P Hoskin. External Beam Therapy. Oxford University Press, Oxford, 3th edi- tion, 2019. [14] EB Podgorsak. Radiation oncology physics. International Atomic Energy Agency, Vienna, 2005. [15] Maged Mohammed, E. Chakir, H. Boukhal, S. Mroan, and T. El Bardouni. Evaluation of the dosimetric characteristics of 6 MV flattened and unflattened photon beam. Journal of King Saud University - Science, 29(3):371–379, 7 2017. ISSN 1018-3647. doi: 10.1016/J.JKSUS.2016.09.008. 54 [16] Kazuki Kubo, Hajime Monzen, Kentaro Ishii, Mikoto Tamura, Ryu Kawamori- ta, Iori Sumida, Hirokazu Mizuno, and Yasumasa Nishimura. Dosimetric com- parison of RapidPlan and manually optimized plans in volumetric modulated arc therapy for prostate cancer. Physica Medica, 44:199–204, 12 2017. ISSN 1120-1797. doi: 10.1016/J.EJMP.2017.06.026. [17] ICRU Report 50, Prescribing, Recording, and Reporting Photon Beam Therapy – ICRU. Technical report, . [18] ICRU Report 62, Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy (Supplement to ICRU 50) – ICRU. Technical report, . [19] Syöpäsanasto - Kaikki syövästä, . URL https://kaikkisyovasta.fi/ tietoa-syovasta/syopasanasto/. [20] David Palma, Emily Vollans, Kerry James, Sandy Nakano, Vitali Moiseenko, Richard Shaffer, Michael McKenzie, James Morris, and Karl Otto. Volumetric Modulated Arc Therapy for Delivery of Prostate Radiotherapy: Comparison With Intensity-Modulated Radiotherapy and Three-Dimensional Conformal Radiotherapy. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 72(4):996–1001, 11 2008. ISSN 0360-3016. doi: 10.1016/J.IJROBP.2008.02.047. [21] Heidi Nurmi, Kauko Saarilahti, and Mikko Tenhunen. Kuvantamisohjauksinen sädehoito. Duodecim, 129(7):721-9, 2013. [22] Geert Wortel, Dave Eekhout, Emmy Lamers, René van der Bel, Karen Kiers, Terry Wiersma, Tomas Janssen, and Eugène Damen. Characterization of auto- matic treatment planning approaches in radiotherapy. Physics and Imaging in Radiation Oncology, 19:60–65, 7 2021. ISSN 2405-6316. doi: 10.1016/J.PHRO. 2021.07.003. [23] P. Meyer, M. C. Biston, C. Khamphan, T. Marghani, J. Mazurier, V. Bodez, L. Fezzani, P. A. Rigaud, G. Sidorski, L. Simon, and C. Robert. Automation in radiotherapy treatment planning: Examples of use in clinical practice and future trends for a complete automated workflow. Cancer, 25(6-7):617–622, 10 2021. ISSN 1278-3218. doi: 10.1016/J.CANRAD.2021.06.006. [24] RapidPlan Knowledge-Based Planning: Achieving New Levels of Consistency, Efficiency, and Quality | Varian, . URL https://www.varian.com/fi/ rapidplan-knowledge-based-planning-achieving-new-levels. [25] RapidPlan Machine Learning Brings Intelligence to Cancer Ca- re Globally | Varian, . URL https://www.varian.com/fi/ rapidplan-machine-learning-brings-intelligence-cancer-care. [26] Eclipse Photon and Electron Reference Guide. Varian Medical Systems, version 16.0, 2019. 55 [27] Eclipse Photon and Electron Algorithms Reference Guide. Varian Medical Sys- tems, version 16.1, 2020. [28] Antonella Fogliata, Francesca Belosi, Alessandro Clivio, Piera Navarria, Giorgia Nicolini, Marta Scorsetti, Eugenio Vanetti, and Luca Cozzi. On the pre-clinical validation of a commercial model-based optimisation engine: Application to volumetric modulated arc therapy for patients with lung or prostate cancer. Radiotherapy and Oncology, 113(3):385–391, 12 2014. ISSN 0167-8140. doi: 10.1016/J.RADONC.2014.11.009. [29] RP201EU-RapidPlan Implementation Course. Varian Medical Systems, 2021. [30] David Good, Joseph Lo, W. Robert Lee, Q. Jackie Wu, Fang Fang Yin, and Shiva K. Das. A Knowledge-Based Approach to Improving and Homogenizing Intensity Modulated Radiation Therapy Planning Quality Among Treatment Centers: An Example Application to Prostate Cancer Planning. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 87(1):176–181, 9 2013. ISSN 0360-3016. doi: 10.1016/J.IJROBP.2013.03.015. [31] Isra Ayuthaya, Sivalee Suriyapee, and Taweap Sanghangthum. Validation of RapidPlan Knowledge-Based Model for Volumetric-Modulated Arc Therapy in Prostate Cancer. Journal of Medical Physics, 47(3):250, 7 2022. ISSN 19983913. doi: 10.4103/JMP.JMP{\_}138{\_}21. [32] Isra Israngkul Na Ayuthaya, Taweap Sanghangthum, Puntiwa Oonsiri, Sornja- rod Oonsiri, Mintra Keawsamur, Sirinya Ruangchan, Chulee Vannavijit, Jaruek Kanphet, Sakda Kingkaew, Mananchaya Vimolnoch, Tanawat Tawonwong, and Nuttha Plangpleng. Multi-planner validation of RapidPlan knowledge-based model for volumetric modulated arc therapy in prostate cancer. Journal of Applied Clinical Medical Physics, 25(1):e14223, 1 2024. ISSN 1526-9914. doi: 10.1002/ACM2.14223. [33] Janne Heikkilä, Tuomas Virén, H Virsunen, Kristiina Vuolukka, L Voutilai- nen, Ratibah Sawabi, H Abouelazm, M Kauppila, José Baeza, W Elmpt, S U Akram, J Korhonen, and Jan Seppala. PD-0291: Comparison of different auto- segmentation software for left-sided breast cancer patients. Radiotherapy and Oncology, 152:S149–S150, 5 2020. doi: 10.1016/S0167-8140(21)00315-7.