PÄÄKIRJOITUS Väärinkäyttö­ mahdollisuuksien takia ketamiinin käyttö on syytä aloittaa hyvin varovaisesti Verkossa ensin ePUB Julkaistu verkossa x.x. Jesper Ekelund Markkinoille tulossa ”mullistava” masennuslääke – ainoa uutuus on antolaite, eikä sekään ole uusi E uroopan lääkevirasto myönsi jouluna 2019 myyntiluvan intranasaalisesti otet-tavalle esketamiinivalmisteelle hoitore- sistentin masennuksen hoitoon. Esketamiini on raseemisen ketamiinin aktiivinen S-enan- tiomeeri. Analyytikot ennustavat valmisteelle jymymenestystä ja miljardien tuottoa. Valmis- teesta tulee huomattavasti kalliimpi kuin mis- tään aikaisemmasta psykoaktiivisesta lääkkees- tä, ja hoito maksaa jopa kymmeniä tuhansia eu- roja vuodessa potilasta kohden. Ketamiinin an- tidepressiivinen vaikutus on tunnettu ainakin vuodesta 2000, jolloin julkaistiin ensimmäinen pieni satunnaistettu kliininen tutkimus sen käytöstä hoitoresistenttiin masennukseen (1). Suoneen annettava S-ketamiini on käytössä useassa yliopisto sai- raanhoitopiirissä Suomessa hoito- resistenttiin masennukseen (off-label-käyttöä). Ketamiini on todettu tehokkaaksi ja turvallisek- si masennuksen hoidossa monessa tutkimuk- sessa, ja hoidosta on tehty meta-analyysejakin (2,3). Ketamiini vaikuttaa sitoutumalla antago- nistina glutamaatti-välittäjäaineen N-metyyli-d- aspartaatti (NMDA) -reseptoriin. Uuden valmisteen keskeinen myyntilupa- tutkimus (clinicaltrials.gov: NCT02418585) sisälsi 223 potilasta, jotka olivat resistenttejä muille masennuslääkkeille. Montgomery–Ås- bergin masennusasteikolla (MADRS) arvioitu- na heidän masennuspisteensä olivat tutkimuk- sen alussa 37, mikä vastaa vakavaa masennusta. Pisteiden vähenemisen ero lääke- ja lumeryh- mien välillä oli neljä pistettä ja eron 95 %:n luottamusväli −7,3 ja −0,6. Tämän tutkimuksen perusteella vaikutuskoko on neljän viikon ku- luttua 0,29 (Cohenin d-luku) eli pieni. Yleensä vaikutuskoko 0,29 ei ole havaittavissa ”paljaalla silmällä” vaan vaatii tilastollista analyysia. Mis- tään mullistavasta hoidosta ei siis ole kyse, vaik- ka isompia vaikutuskokoja on raportoitu, kun on tutkittu akuuttia vastetta tuntien kuluttua suoneen annetusta infuusiosta. Ketamiini syntetisoitiin jo vuonna 1962, ja se sai Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkeviras- ton (FDA) hyväksynnän anesteettina vuonna 1970. Nyt markkinoille tulevan val- misteen ainoa ”uutuus” on nasaali- nen antotapa aikaisemman suonen- sisäisen käytön sijasta. Tämä ei kui- tenkaan ole mikään innovaatio, sillä nasaalinen antotapa on jopa yleisin ketamiinin viihdekäytössä. Nasaalisen annoksen biologinen hyötyosuus on myyntilupatutkimuksen mu- kaan 48 %, kun se aikaisemmissa tutkimuksissa on ollut 25–50 % (4). Ketamiinin huippupitoi- suus plasmassa saavutetaan 20–40 minuuttia viimeisen annoksen jälkeen. Toistettuina int- ranasaalisina annoksina annettuna ketamiinin plasmapitoisuus-käyrä on lähes identtinen ny- kyään käytössä olevan 40 minuutin infuusion kanssa. Ketamiini on voimakas psykoaktiivinen aine, jolla on monta haittavaikutusta. Yleisimmät eli noin 30–60 %:lle käyttäjistä ilmaantuvat hai- tat ovat pahoinvointi ja sedaatio sekä disso- siaatio-oireet eli esimerkiksi epätodellinen olo, ruumiista irtautumisen kokemus tai ajan- tajun muutokset. Osalla hoidetuista (8–17 %) PÄÄKIRJOITUS J. Ekelund systolinen verenpaine nousee merkittävästi (> 40 mmHg). Vakavin ketamiiniin, erityisesti sen polikliiniseen käyttöön, liittyvä vaara on kuitenkin väärinkäytön mahdollisuus. Ketamii- nin päihdekäyttö on ollut merkittävä ongelma niin Yhdysvalloissa kuin Kaakkois-Aasiassakin. Viihdekäytössä tavoitellaan aineen dissosiatiivi- sia ja hallusinogeenisia vaikutuksia. Yhdysvalloissa yhden 28 mg:n annoksen hinnaksi tulee 295 dollaria. Yhden hoitoker- ran aikana potilas saa 2–3 annosta (56–84 mg) viiden minuutin välein. Akuuttivaiheen (vii- kot 1–8) hoidon kokonaishinnaksi tulee näin 7 080–10 325 dollaria ja ylläpitohoidon hin- naksi vuodessa 15 340–46 020 dollaria. Vertai- lun vuoksi yksi 28 mg:n annos suonensisäiseen käyttöön tarkoitettua esketamiinia maksaa alle kuusi euroa eli 50 kertaa vähemmän. Yleisen masennuslääkkeen sitalopraamin kohdalla vuoden hoidon hinta on 27,55 euroa ennen Kela-korvausta. Euroopassa intranasaa- lisen esketamiinin hintaneuvottelut ovat vielä kesken, mutta alustavasti on puhuttu samasta suuruusluokasta kuin Yhdysvalloissa. Nyt markkinoille tulossa oleva esketamiinin antolaite ei tuo hoitoon mitään uutta. Tästä huolimatta uuden valmisteen hinnaksi tulee jopa kymmeniä tuhansia euroja vuodessa, mitä täytyy pitää patentti- ja myyntilupaprosessin vakavana epäonnistumisena. Niin ketamiini kuin nenäsumuttimetkin ovat vanhoja keksin- töjä. Markkinoille tulevaa valmistetta täysin vastaavana vaihtoehtona on antaa markkinoilla jo olevaa esketamiinin infuusionestettä nenään tavalliseen ruiskuun liitettävällä sumuttimella. Toivonkin, että Suomessa otetaan käyttöön ja samalla tutkitaan tieteellisesti tällaista vaihto- ehtoa mahdollisimman laajasti hyödyntämällä tulevaa laaturekisteriä. Tästä uudesta masennuslääkemarkkinoiden valmisteesta ei siis kannata innostua liikaa. Ketamiini on voimakas psykoaktiivinen aine, jonka väärinkäyttömahdollisuudet ovat merkit- tävät. Globaalien masennuslääkemarkkinoiden arvo oli vuonna 2018 yli 12 miljardia vuodessa. 1990- ja 2000-luvuilla kehitettyjen masennus- lääkkeiden patentit ovat umpeutuneet ja lääke- hoitojen hinta mitätön. Nyt julkinen keskustelu on ehkä taitavasti mutta ainakin uusia lääkkeitä tutkivien lääkeyritysten kannalta onnekkaasti ohjattu näiden lääkkeiden vaikuttavuutta vähät- televään suuntaan, ja uusia avauksia odotetaan suurella innolla. Niin psilosybiini, metylee- nidioksimetamfetamiini (MDMA, ekstaasi) kuin ketamiinikin ovat vanhoja psykoaktiivisia aineita, joihin asetetaan suuria toiveita ihmei- den tekijöinä. Näiden aineiden tutkiminen on tieteellisesti mielekästä. Erityisesti modernien kuvantamismenetelmien avulla voidaan tuot- taa uutta tietoa niiden vaikutusmekanismeista ja mahdollistaa uusien hoitojen kehittäminen. Väärinkäyttömahdollisuuksien takia ketamiinin käyttö on syytä aloittaa hyvin varovaisesti, vain yliopistoklinikoiden yksiköissä, kunnes laajem- paa empiiristä näyttöä kertyy. On odotettavissa, että nasaalista esketamii- nia markkinoidaan mullistavana hoitona hyvin aktiivisesti. Sitä se ei ole. Toivottavasti emme joudu 20 vuoden kuluttua lukemaan seuraa- vasta opioidiepidemian kaltaisesta katastrofista tämän valmisteen markkinoille tulon seurauk- sena. ■ KIRJALLISUUTTA 1. Berman RM, Cappiello A, Anand A, ym. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry 2000;47:351–4. 2. Zarate CA, Singh JB, Carlson PJ, ym. A randomized trial of an N­methyl­D­aspartate antagonist in treatment­resistant major depression. Arch Gen Psychiatry 2006;63:856–64. 3. Xu Y, Hackett M, Carter G, ym. Effects of low­dose and very low­ dose ketamine among patients with major depression: a system­ atic review and meta­analysis. Int J Neuropsychopharmacol 2016; 19. DOI: 10.1093/ijnp/pyv124. 4. Sinner B, Graf BM. Ketamine. Handb Exp Pharmacol 2008;182:313– 33. JESPER EKELUND, LT, psykiatrian erikoislääkäri, eMBA Psykiatrian professori, Turun yliopisto Toimialajohtaja, TYKS, psykiatria SIDONNAISUUDET Ei sidonnaisuuksia Pääkirjoitusta on korjattu 27.2.2020. Tarkennettu uuden val- misteen vaikuttavaksi aineeksi esketamiini, lisätty maininta off-label käytöstä suoneen annettavan hoidon yhteydessä, täsmennetty kuvattu tutkimus keskeiseksi myyntilupatutki- mukseksi, poistettu sana ”vakavaa” virkkeestä, jossa kuvattu ketamiinin haittavaikutuksia sekä korjattu prosenttiosuus po- tilaista, joilla systolinen verenpaine nousi merkittävästi.