107 Duodecim 2023;139:107–116 KATSAUS Outi Kuittinen, Annikki Aromaa-Häyhä, Jan Böhm, Kirsi Hämäläinen, Sirkku Jyrkkiö, Marja-Liisa Karjalainen-Lindsberg, Sirpa Leppä, Marjukka Pollari, Samuli Vaittinen, Kaija Vasala, Martine Vornanen ja Saila Kauppila Lymfoomien patologisanatominen diagnostiikka Lymfoomat ovat monimuotoinen, yleistyvä tautiryhmä. Eri lymfoomatyyppien hoitomuodot eriytyvät, joten diagnostiikka on onnistuneen hoidon kulmakivi. Lymfoomien erotusdiagnostiikka on vaativaa ja siihen tarvitaan morfologian lisäksi erikoistekniikoita, kuten immunohistokemiallisia, virtaussytometri- sia ja sytomolekyyligeneettisiä tutkimuksia. Osa lymfoomista kasvaa nopeasti ja vaatii kiireellisen, jopa päivystyksellisen diagnosoinnin sekä hoidon aloituksen. Maailman terveysjärjestö WHO:n lymfoomaluo- kitus uudistuu vuosina 2022–2023 ja sisältää yli 100 erilaista lymfoomatyyppiä. Tässä katsausartikkelissa esittelemme uudistettua lymfoomien kliinistä ja patologisanatomista diagnostiikkaa, tutkimusten aika- taulutusta sekä riittävän diagnostisen tarkkuuden edellyttämiä sytomolekyyligeneettisiä tutkimuksia. B-solulymfoomat lisääntyvät kaikissa län-simaissa samaan aikaan kun Hodgkinin lymfooman esiintyvyys on pysynyt mel- ko vakaana (1). Eri lymfoomien ilmaantuvuus sekä potilaiden mediaani-ikä esitetään TAULU- KOSSA 1. Käytössä on ollut vuonna 2016 uu- distettu WHO IV -luokitus (2). Kesällä 2022 julkaistiin kuitenkin raportti ja sähköinen bee- taversio seuraavasta WHO V -luokituksesta. Lymfoomien oireet ovat monimuotoiset. Potilaan kertoessa nopeasti ilmaantuneesta uudesta kyhmystä tai muista oireista on myös diagnosoinnilla ja hoidon aloituksella kiire. Hidaskulkuisissa taudeissa tilanne on toinen, potilaalla on voinut olla lymfoomamuutoksia jopa vuosien ajan, eikä diagnosointia ja hoidon aloitusta ole tarvetta tehdä päivystyksellisesti. TAULUKKOON 2 on koottu kiireellisen ja päivys- tyksellisen erikoissairaanhoitoon lähettämisen aiheet. Lymfoomaepäilystä diagnoosiin Mitä huomioin lähetteessä? Kun lymfooma- epäily herää, on tärkeää kirjata erikoissairaan- hoidon lähetteeseen alustava epäily lymfoo- TAULUKKO 1. Lymfoomien ilmaantuvuus ja sairastuneiden keski-ikä. Hodgkinin lymfooman esiintyvyys on kak- sihuippuinen. Ilmaantuvuus esitetään Suomen Syöpärekisteriin vuonna 2015 rekisteröityjen tapausten pohjalta. Lymfooma Ilmaantuvuus/vuosi (miehet + naiset) Sairastuneiden mediaani-ikä (v) Hodgkinin lymfooma 163 (89 + 74) 25, 65 DLBCL 660 (370 + 290) 64 Follikulaarinen lymfooma 322 (131 + 191) 59 Manttelisolulymfooma 112 (76 + 36) 65 Marginaalivyöhykkeen lymfoomat 106 (51 + 55) 60 Burkittin lymfooma 15 (15 + 0) 30 Kypsät T- ja NK- solukasvaimet 103 (62 + 41) 60 DLBCL = diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (diffuse large B-cell lymphoma); NK-solu = luonnollinen tappaja- solu 108 KATSAUS masta sekä tieto oireiden ja löydösten kehitty- misen aikataulusta. Lähete laaditaan sille erikoisalalle, jossa diag- nostiset näytteet otetaan. Kaulan alueen imu- solmukesuurentumat lähetetään korva-, nenä- ja kurkkutautien poliklinikkaan, kainaloiden ja nivustaipeiden imusolmukesuurentumista tehdään lähete kirurgille. Jos lymfoomaepäily herää thoraxröntgenissä todetusta välikarsinan leventymisestä, voidaan laatia lähete keuhko- sairauksien poliklinikkaan. Keskushermosto- lymfooma voi aiheuttaa erilaisia neurologisia oireita, jolloin jatkotutkimukset tapahtuvat neurologisessa tai neurokirurgisessa yksikössä. Epäselvissä tilanteissa tai potilaan yleisvoinnin vaatiessa päivystyksellistä erikoissairaanhoidon arviota tehdään lähete sisätautipuolelle. Jatkotutkimukset erikoissairaanhoidos- sa. Lymfoomien diagnosointi perustuu kudos- näytteen histopatologiseen tutkimukseen. Kun tauti on aggressiivinen, näytteenoton lisäksi myös levinneisyysselvittelyt tulee tehdä nope- asti, yleensä vähintään viikon kuluessa ja joskus päivystyksellisesti. Lymfoomien ensisijainen levinneisyystutkimus on vartalon varjoainete- hosteinen tietokonetomografia kallonpohjasta nivustaipeisiin. Joskus tutkimuksia täydenne- tään 18F-fluorideoksiglukoosi-positroniemis- siotomografialla (18F-FDG-PET) ja tarvittaessa edelleen kohdennetuilla lisäkuvantamisilla. Le- vinneisyysselvittelynä otettavat luuydinnäytteet voidaan ottaa hoidon aloituksen yhteydessä onkologisessa yksikössä. Näytteenotto. Lymfoomaa epäiltäessä pyyn- tö histologiseen tutkimukseen laaditaan aina kiireellisenä, ja erityistapauksissa suositellaan lisäksi päivystyksellistä puhelinkonsultaatiota. Pyynnössä vaadittavat asiat esitetään TAULUKOS- SA 3. Morfologinen tutkimus perustuu lymfoo- masolujen tunnistamisen lisäksi koko imu- solmukkeen yleisrakenteen ja kasvainsolujen mikroympäristön arviointiin. Siksi lymfoomaa epäiltäessä tulisi aina pyrkiä poistamaan koko- nainen imusolmuke kapseleineen tai ottamaan muu, runsas kirurginen näyte. Ohutneulanäyt- teellä voidaan sulkea pois karsinooma, mutta se ei sovellu lymfoomadiagnostiikkaan. Paksu- neulanäyte ei myöskään ole useinkaan riittävä. Optimaalinen näytteenottokohta valitaan kuvantamisten perusteella. Näyte pyritään otta- maan ensisijaisesti suurimmasta tai nopeimmin kasvavasta muutoksesta. Lymfoomaepäilyn vuoksi otettu tuorenäyte toimitetaan kokonaisuudessaan ja viiveettä pa- tologian laboratorioon elatusnesteessä tai fysio- logisessa suolaliuoksessa. Ilta- ja viikonloppu- aikoina sekä juhlapyhinä puolet näytteestä voi- daan kiinnittää formaliiniin ja puolet säilyttää elatusnesteessä (tai fysiologisessa suolaliuok- sessa) jääkaapissa. Löydösten suhteuttaminen kliiniseen kuvaan ja tarvittaessa näytteenoton uusiminen on tärkeää. Patologisanatominen diagnosointi. Tuo- renäytteen saavuttua laboratorioon tutkitaan tavallisesti orientoiva jääleike tai sivelyvalmiste, minkä perusteella päätetään jatkotutkimusten laajuus. Lymfoomadiagnostiikassa välttämättömiä ovat formaliinikiinnitetyn kudoksen parafiini- O. Kuittinen ym. TAULUKKO 2. Aiheet lähettää potilas kiireellisenä tai päivystyksellisesti erikoissairaanhoitoon lymfoomaa epäiltäessä. Oire tai löydös Kookas patti (yli 2 cm), ilmaantunut vuorokausien kulues- sa tai jatkuva kasvu Heikentynyt yleistila, muutos aikaisempaan vointiin Massiivinen alaraaja- tai genitaalialueen turvotus Virtsankulkuvaikeudet, vähävirtsaisuus, virtsaumpi Uusi hengenahdistusoire Kasvojen tai ylävartalon turvotus, punoitus ja verisuoni- kuvioituksen korostuminen Voimakkaat kivut tai huono vaste kipulääkitykseen Etenevä alaraajojen heikkous Uusi ulosteenkarkailuoire Uudet, nopeasti etenevät neurologiset oireet TAULUKKO 3. Lymfoomaepäilyn yhteydessä histolo- giseen tutkimuspyyntöön kirjattavat asiat. Mistä näyte on otettu Minkälaisia oireita potilaalla on Mikä on kliinikon diagnoosiepäily Onko potilaalla aiemmin todettuja syöpiä Mahdolliset verenkuvan muutokset Kuvantamislöydökset (erityisesti suurentunut perna) Oleelliset perussairaudet (kuten mahdolliset immuu- nipuutokseen liittyvät sairaudet sekä erityisesti keliakia ohutsuolikasvaimen yhteydessä) 109 leikemorfologia sekä immunohistokemialliset (IHK) värjäykset. Virtaussytometria on täy- dentävä tutkimus, jonka vahvuudet ovat no- peus, mahdollisuus määrittää useita antigeeneja samasta solusta sekä esimerkiksi immunoglo- buliinin kevytketjujen toteaminen. Sekä immu- nohistokemialliseen että virtaussytometriseen immunofenotyypitykseen tarvitaan useiden vasta-aineiden paneeleita, koska mikään yksit- täinen antigeeni tai geneettinen poikkeavuus ei ole lymfoomatyypeille spesifinen. Värjäytymisen tulkintaa hankaloittaa usein myös runsas reaktiivinen taustasolukko. Lisä- haasteen diagnosointiin tuo myös se, että hy- vänlaatuinen reaktiivinen imukudoksen akti- vaatio saattaa joskus morfologisesti muistuttaa aggressiivista lymfoomaa ja toisaalta esimer- kiksi T-solulymfoomat voivat muistuttaa histo- logialtaan reaktiivisia muutoksia. Diagnoosiin tarvitaankin synteesi morfologiasta, immunofe- notyypistä ja geenimuutoksista yhdistettynä oireisiin, kliinisiin statuslöydöksiin ja kuvanta- mislöydöksiin. Lymfooman eri alatyyppien diagnosoinnin erityispiirteet Aggressiiviset kypsät B-solulymfoomat muodostavat monimuotoisen kasvainryhmän. Näiden kasvainten tarkka tyypittäminen on tärkeää, koska niiden ennuste ja hoito eroavat toisistaan. Suurisoluinen B-solulymfooma voi syntyä joko suoraan tai asteittain matala-astei- sen lymfooman transformoitumisen kautta. Länsimaissa tavallisin lymfooman alatyyppi on diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (dif- fuse large B-cell lymphoma, DLBCL, NOS eli tarkemmin määrittelemätön), joka kattaa noin 30 % kaikista lymfoomista. DLBCL jaetaan geenien ilmentymisprofiilin mukaan GC (ger- minal center)- ja ABC (activated B-cell) -ala- tyyppeihin. Rutiinidiagnostiikassa alatyyppi määritetään tavallisimmin immunohistokemial- lisesti Hansin algoritmin mukaisesti (GCB- tai non-GCB-alatyypit) (KUVA 1) (8). WHO- HAEM5-luokituksessa on ensimmäisen kerran lisätty omaksi tautimuodokseen indolentista lymfoomasta transformoitunut lymfooma. On kuitenkin muistettava, että aina kyseessä ei ole- kaan transformaatio, vaan tauti voi olla uusi, de novo -lymfooma. Histologisten erojen ohella WHO:n luo- kituksessa on erotettu kasvaimen sijainnin perusteella omiksi tautimuodoikseen tietyt suurisoluiset B-soluiset lymfoomat. Näitä ovat esimerkiksi immuunisuojattujen (immune priviledged) elinten kuten keskushermoston, silmän tai kiveksen primaarinen suurisoluinen B-solulymfooma sekä mediastinaalinen, medi- astinaalinen grey zone- ja intravaskulaarinen tai ihon (”leg type”) primaarinen suurisoluinen B- solulymfooma (1). Muina DLBCL-entiteettei- nä tunnistetaan muun muassa Epstein–Barrin virukseen (EBV) liittyvä DLBCL, krooniseen Lymfoomien patologisanatominen diagnostiikka KUVA 1. Diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman erottaminen korkean levinneisyysasteen B-solulymfoomasta (A) vaatii translokaatiotutkimuksia, pelkän histologian tai immunohistokemian perusteella tämä ei ole mahdol- lista. Tässä tapauksessa todettiin fluoresenssi in situ -hybridisaatiossa (FISH) Break Apart -koettimilla sekä cMYC- että BCL-2-translokaatiot. Poikkeavat signaalit osoitettu nuolilla (B). A B 110 KATSAUS tulehdukseen liittyvä suurisoluinen lymfooma, lymfomatoidi granulomatoosi, runsas-T-solui- nen tai runsashistiosyyttinen B-solulymfooma sekä harvinaiset niin sanottua terminaalista B-soluerilaistumista ilmentävät suurisoluiset B-solulymfoomat, joita ovat esimerkiksi ALK- positiivinen suurisoluinen lymfooma ja plas- mablastinen lymfooma (1). Burkittin lymfooma, jolle on ominaista MYC-geenin uudelleenjärjestymä, on peri- feerisistä lymfoomista nopeakasvuisin. Sille ominaisia ovat lyhyt aika oireiden alkamises- ta diagnoosiin sekä kookkaat, vatsan ja kas- vojen alueelle painottuvat kasvaimet. EBV:n esiintymisen mukaan nämä jaetaan EBV- positiivisiin ja -negatiivisiin. Korkea-asteinen B-solulymfooma, jossa on geenin 11q yli- tai ali-ilmentymä, voi muistuttaa morfologialtaan Burkittin lymfoomaa tai muita korkea-asteisia B-solulymfoomia. Siitä puuttuu MYC-geenin uudelleenjärjestymä, ja sen sijaan siinä tode- taan poikkeamia 11q-geenissä. Ominaisuuksiltaan klassisen Burkittin lym- fooman ja DLBCL:n välimaastoon jäävät kor- kea-asteiset B-solulymfoomat. Niiden solukuva on usein blastoidi. Näiden tautien ennuste kon- ventionaalisella R-CHOP-hoidolla (rituksima- bi, syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoloni) on huono, ja ne hoidetaan usein huomattavasti aggressiivisemmilla ja toksi- semmilla Burkitt-tyyppisillä hoidoilla. Näistä ”double hit”- ja ”triple hit” -lymfoomissa on MYC- ja BCL2-geenien uudelleenjärjestymä. Uusimmassa luokitusversiossa taudit, jois- sa on MYC/BCL6-translokaatio, on erotettu muista double hit -taudeista. Korkea-asteisen B-solulymfooma NOS:n solukuva on vastaa- va, mutta siinä ei ole todettavissa BCL2- eikä BCL6-translokaatioita. Nykyisin näiden erotta- miseksi suositellaan kaikkien DLBCL:ien sekä O. Kuittinen ym. KUVA 2. Kookkaat solut ja diffuusi yleisrakenne eivät aina merkitse diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa (DLBCL, NOS). Solukko kiihtymisvaiheen pienilymfosyyttisen lymfooman (SLL) laajoissa proliferaatiokeskuksissa on selvästi pientä lymfosyyttiä suurempaa, eikä tautia pidä sekoittaa Richterin transformaatioon (A ja B). Myös manttelisolulymfooman (MCL) blastoidin variantin (C) voi sekoittaa DLBCL:ään (D). Molemmat ovat CD20-positii- visia, mutta MCL kuitenkin useimmiten myös Cyclin D1 -positiivinen (pienet kuvat). A B C D 111 NOS- ja korkea-asteisten B-solulymfoomien osalta MYC-, BCL2- ja BCL6-geenialueiden translokaatioiden tutkimista in situ -hybridisaa- tiomenetelmällä (FISH) (KUVA 1) (3). Erotusdiagnostisina vaihtoehtoina tulevat kyseeseen kiinteät kasvaimet, blastoidi mantte- lisolulymfooma (KUVA 2) (7–9) ja lymfoblasti- lymfooma, hyvänlaatuiset reaktiiviset prosessit, kuten mononukleoosi, muut virusinfektiot, ro- kote- ja lääkeainereaktiot sekä immuunivajee- seen liittyvät imukudosreaktiot. Aggressiivisille B-solulymfoomille ovat tyy- pillisiä keskisuuret tai suuret solulimaltaan basofiiliset solut, joiden tuma on kookas ja kromatiini blastityyppisesti avautunut. Kas- vutapa on rakenteeton ja yleensä mattomai- nen (KUVA 1) (11,12). Burkittin lymfoomassa, korkean levinneisyysasteen B-solulymfooma NOS:ssa sekä double hit -lymfoomissa solut ovat usein hieman pienempiä ja niukkasoluli- maisempia, ja proliferaatioaktiivisuus on hyvin suuri. Burkittin lymfoomassa tyypillisesti apop- toottisia soluja syövät makrofagit aiheuttavat ”tähtitaivaskuvioituksen” (starry sky). Primaa- rinen mediastinaalinen suurisoluinen B-solu- lymfooma voi muistuttaa klassista Hodgkinin lymfoomaa (2–4). Suurisoluisten B-solulymfoomien antigee- niprofiili esitetään TAULUKOSSA 4 ja diagnostii- kan vaatimat parametrit TAULUKOSSA 5. Pienisoluiset B-solulymfoomat. Kroo- nisessa lymfaattisessa leukemiassa (KLL) ja pienilymfosyyttisessä lymfoomassa (small lymphocytic lymphoma, SLL) kasvain muo- dostuu diffuusista kypsien pienikokoisten B-lymfosyyttien infiltraatista, jossa todetaan usein hieman kookkaampien solujen muodos- tamia proliferaatiokeskuksia. Proliferaatioin- deksi on yleensä pieni mutta korostunut proli- feraatiokeskuksissa (KUVA 3) (1,2). Manttelisolulymfooma (mantle cell lympho- ma, MCL) voi kasvaa joko diffuusisti tai nodu- laarisesti. Lymfosyytit ovat usein sentrosyytti- mäisiä. Proliferaatioaste voi vaihdella paljonkin, mikä on syytä raportoida patologin lausunnos- sa, sillä pieni proliferaatioindeksi viittaa indo- lenttiin tautiin. SOX11-negatiivisuus on liitetty huonoon ennusteeseen. Blastoidi ja pleomor- finen variantti muistuttavat morfologialtaan DLBCL:ää, ja näiden välisessä erotusdiagnos- Lymfoomien patologisanatominen diagnostiikka TAULUKKO 4. B-solulymfoomien tavallisimpia immunohistokemiallisia profiileja. Lymfoomissa nähdään usein epätyypillistä värjäytymistä, eikä mikään yksittäinen merkkiaine ole millekään taudille täysin spesifinen. Lymfooma CD20 CD5 CD23 CD43 BCL6 Cyclin D1 CD10 BCL2 CD3 MUM-1 CD30 CD15 DLBCL, NOS + −/+ −/+ −/+ +/− − +/− +/− − −/+ (+) − HGBL + − − −/+ +/− − +/− +/− − +/− (+) − BL + − − + + − + − − − − − KLL/SLL + + + + − − − + − − − − MCL + + − +/− − + − + − − − − MZL + − −/+ −/+ − − − +/− − − − − FL + − −/+ − + − +/− + − − − − LPL + − − − − − − - − −/+ − − cHL − − − − −/+ − − +/− − + + + NLPHL + − − − +/- − − − − − − − PTCL, NOS − +/− − +/− − − − +/− +/(−) − −/(+) − ALCL − +/− − +/− − − − +/− +/(−) − + − AITL − +/(−) − +/(−) + − + +/(−) +/(−) − − − AITL = angioimmunoblastinen T-solulymfooma; ALCL = anaplastinen suurisoluinen T-solulymfooma; BL = Burkit- tin lymfooma; cHL = klassinen Hodgkinin lymfooma; DLBCL, NOS = tarkemmin määrittelemätön diffuusi suuri- soluinen B-solulymfooma; FL = follikulaarinen lymfooma; HGBL = high grade -B-solulymfooma; KLL/SLL = kroo- ninen lymfaattinen leukemia/lymfooma; LPL = lymfoplasmasyyttinen lymfooma; MCL = manttelisolulymfooma; MZL = marginaalivyöhykkeen lymfooma; NLPHL = nodulaarinen runsaslymfosyyttinen ei-klassinen Hodgkinin lymfooma; PTCL, NOS = tarkemmin määrittelemätön perifeerinen T-solulymfooma 112 KATSAUS tiikassa voidaan käyttää MCL:lle tyypillisen translokaation t(11;14)(q13;q32) osoittamista (KUVA 2) (2,5). Follikulaarinen lymfooma (FL) voi olla kasvutavaltaan joko nodulaarinen tai diffuu- si. Solukko koostuu sentrosyyteistä ja sentro- blasteista, ja kasvain on aiemmin luokiteltu jälkimmäisten määrän perusteella levinneisyys- asteisiin 1–3A ja 3B. Näistä kuitenkin asteet 1–3A eivät oleellisesti eroa ennusteeltaan ja ne hoidetaan samalla tavalla, joten uudessa luo- kituksessa nämä ryhmät on yhdistetty termin klassinen follikulaarinen lymfooma (cFL) alle. Levinneisyysasteen 3B taudissa nodukset sisäl- tävät ainoastaan sentroblasteja, ja WHO V-luo- kituksessa se nimetään follikulaariseksi suuri- soluiseksi lymfoomaksi (FLBL) ja hoidetaan DLBCL:n tavoin (KUVA 3) (2–4). Marginaalivyöhykkeen B-solulymfoomat (marginal zone lymphoma, MZL) voidaan jakaa nodaalisiin, ekstranodaalisiin ja primaa- risiin ihon ja pernan marginaalivyöhykkeen B-solulymfoomiin. MZL saa alkunsa follikke- leiden marginaalivyöhykkeeltä, ja kasvutapa on usein nodulaarinen. Erilaistuminen plasma- solujen suuntaan on yleistä ja aiheuttaa joskus erotusdiagnostisia haasteita. Ekstranodaalises- sa marginaalivyöhykkeen B-solulymfoomassa voidaan nähdä lymfoepiteliaalisia leesioita, mikä ei kuitenkaan ole täysin spesifinen löydös. IHK-värjäyksissä ongelmana voi lisäksi olla se, ettei kasvainsolujen pintamerkkiaineiden il- mentäminen välttämättä poikkea normaalista B-solukosta, minkä vuoksi tarvitaan usein klo- naliteettianalyyseja (2). Lymfoplasmasyyttinen lymfooma on tyypil- lisesti luuytimen tauti, jonka diagnoosi tulisi varmistaa luuydinnäytteistä. Tautiin liittyy pa- raproteinemiaa. MYD88L265P-mutaatio on ylei- nen (2). Pienisoluisten B-solulymfoomien IHK-pro- fiilit esitetään TAULUKOSSA 4. Klassinen Hodgkinin lymfooma (classic Hodgkin lymphoma, cHL) on B-solualkuinen, monoklonaalinen lymfoidi neoplasia. Neo- plastinen solukko koostuu mononukleaarisis- ta Hodgkinin soluista ja useampitumaisista Reed–Sternbergin soluista. Kasvainsoluissa on suurentunut tuma, joka voi olla jakautunut useisiin lohkoihin ja sisältää yhden tai useam- man kookkaan, selvästi erottuvan tumajyvä- sen (nukleolin). Kasvainkudoksen taustalla on vaihteleva määrä reaktiivista solukkoa, joka koostuu pienistä lymfosyyteistä, eosinofiileistä, neutrofiileistä, makrofageista, histiosyyteistä ja plasmasoluista. Sidekudoskyhmyisessä cHL:ssa todetaan lisääntynyt sidekudoksen määrä. cHL käsittää alatyypit sidekudoskyhmyinen (nodular sclerosis cHL), runsaslymfosyyttinen (lymphocyte-rich cHL), sekasoluinen (mi- xed-cellularity cHL) ja niukkalymfosyyttinen (lymphocyte depleted cHL). Alatyypit eroavat epidemiologialtaan ja osittain oireiltaan mut- ta eivät IHK-profiililtaan (TAULUKKO 5). EBV- positiivisuus liittyy useimmiten (75 %) seka- soluiseen ja niukkalymfosyyttiseen alatyyppiin. Erotusdiagnostisesti huomioitavia ovat erityi- sesti EBV-positiivinen DLBCL ja primaarinen mediastinaalinen B-solulymfooma (2). cHL:n diagnostiikassa IHK-värjäyksistä tu- lisi tehdä ainakin PAX-5, CD15, CD30, CD20 ja CD3, tarvittaessa myös CD79a, MUM-1/ O. Kuittinen ym. TAULUKKO 5. Aggressiivisen kypsän B-solulymfooman diagnostiset parametrit. Kliiniset piirteet Muutoksen koko, levinneisyys, tautihistoria, lääkitykset ym. Topografia Elin tai elimet Morfologia Kasvutapa ja solukuva Immunohistokemia CD20, CD3, CD5, BCL-2, CD10, BCL-6, MUM1/IRF4, c-MYC, CD30 ja Ki-67/MIB1 (harvemmin tarvittavia mm. CD138, ALK-1, Cyclin D1, CD23 ja TdT, P53) EBV-määritys kudoksesta EBER Sytogenetiikka, translokaatiot Tavallisimmat translokaatiotutkimukset mm. DLBCL, NOS- ja high grade -B- solulymfoomissa: MYC, BCL2 ja BCL6, 11q aberraatiot, joskus muita (delP53) Mahdolliset mutaatiomääritykset (harvoin) TP53, MYD88, BRAF, muut (NGS) EBER = Epstein–Barr virus-encoded small RNAs; EBV = Epstein–Barrin virus; NGS = rinnakkaissekvensointi (next generation sequencing) 113 IRF-4, CD4, EMA, BCL-6, faskiini ja LMP1 ja EBV- in situ -hybridisaatio (2). Ei-klassinen Hodgkinin lymfooma (no- dular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma NLPHL). Nodulaarinen lymfo- syyttivaltainen Hodgkinin lymfooma (nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma, NLPHL) on cHL:ää harvinaisempi Hodgkinin lymfooman alatyyppi, joka edustaa pitkälle ke- hittynyttä B-soluista neoplasiaa. Se on yleisim- min nuorten miesten tauti ja paikantuu yleensä perifeerisiin imusolmukkeisiin. NLPHL:n alkuvaiheessa taudin kasvutapa on tyypillisesti nodulaarinen ja taustalla näh- dään histiosyyttien lisäksi runsaasti reaktiivi- sia IgD-positiivisia manttelisoluvyöhykkeen B-lymfosyyttejä. Kasvainkudoksessa havaitaan dendriittiverkoston seassa tai ulkopuolella lymphocyte predominant (LP)- tai popcorn- soluiksi kutsuttuja, kookkaita tumaltaan vesiku- Lymfoomien patologisanatominen diagnostiikka laarisesti muuntuneita lymfoomasoluja. Toisin kuin cHL:ssä, nämä ovat CD20-positiivisia ja CD30- sekä CD15-negatiivisia. Diagnosoinnissa voidaan hyödyntää myös OCT2-, J Chain- ja CD75-värjäystä. Epiteli- aalinen kalvoantigeeni (EMA) on positiivi- nen 50 %:ssa tapauksista, ja EBV-määritys on useimmiten negatiivinen. Jo taudin alkuvai- heessa noduksista löytyy follikulaarisia auttaja- T-lymfosyyttejä, jotka muodostavat usein LP- solujen ympärille rosetteja ja tulevat esiin PD1- värjäyksellä (5). Taudin edetessä B-lymfosyyttipopulaatio vä- henee ja T-lymfosyyttien määrä lisääntyy. Kas- vutapa muuntuu samalla diffuusiksi sekä run- sas-T-soluiseksi. FDC-verkosto noduksissa hä- viää loppuvaiheessa lähes täysin. Histologisesti voidaan nähdä yhteneväisiä piirteitä runsas-T- soluisen tai runsashistiosyyttisen suurisoluisen B-solulymfooman kanssa (6). KUVA 3. Imusolmukkeen yleisrakenne on tärkeä osa lymfooman diagnosointia. Tyypillinen pienilymfosyyttinen lymfooma (SLL), jossa pienikokoinen B-solukko kasvaa diffuusiin tapaan tuhoten imusolmukkeen perusraken- teen (A). Matala-asteinen follikulaarinen lymfooma (B) voi etenkin ekstranodaalisessa taudissa kasvaa myös dif- fuusisti muodostamatta follikkeleita (C). Manttelisolulymfoomassa on myös joskus havaittavissa hento nodulaa- rinen rakenne (D). A B C D 114 KATSAUS NLPHL:n eri vaiheissa tapahtuvien raken- teellisten muutosten vuoksi WHO-luokitus suosittelee ottamaan käyttöön Fan-luokituksen, joka luokittelee taudin kuuteen eri alaryhmään (A–F). T-solulymfoomat ovat monimuotoisia ja harvinaisia (10–15 % kaikista lymfoomista) ja jakautuvat noin 30 alatyyppiin. Näiden esiinty- misessä on maantieteellistä vaihtelua. Patologi tarvitsee erotusdiagnostiikkaan tiedon kliini- sestä tilanteesta, mikä korostaa moniammatilli- sen yhteistyön merkitystä. Käsittelemme tässä katsauksessamme lähin- nä kypsien T-soluisten lymfaattisten neoplasi- oiden diagnosointia. Tavallisimmat Suomessa diagnosoitavat T-solulymfoomat ovat perifee- rinen T-solulymfooma (PTCL, NOS), nodaa- linen follikulaarinen T-solulymfoomien ryhmä (nTFHL), anaplastinen suurisoluinen T-solu- lymfooma (ALCL, ALK− tai ALCL, ALK+) ja mycosis fungoides (MF). nTFHL:iin kuuluvat angioimmunoblastinen tyyppi (nTFHL-AI), follikulaarinen tyyppi (nTFHL-F) ja tarkem- min määrittämätön nTFHL (nTFHL-NOS). Myös joitakin intestinaalisia T-solulymfoo- mia todetaan vuosittain. Näistä enteropatiaan liittyvä T-solulymfooma (EATL) on erityisesti pohjoiseurooppalaisen väestön sairaus ja as- sosioituu keliakiaan. Rintaimplanttilymfooma (rintaimplanttiin liittyvä anaplastinen suuri- O. Kuittinen ym. soluinen T-solulymfooma, Bi-ALCL) on vasta muutamia vuosia sitten tunnistettu, sangen in- dolentti T-solulymfooman alatyyppi. Tarvittavat IHK-värjäykset harkitaan tapaus- kohtaisesti. Esimerkiksi CD30-värjäytyvyys on keskeistä diagnosoitaessa anaplastista suuri- soluista T-solulymfoomaa. Angioimmunoblas- tisessa tyypissä on tärkeää osoittaa solujen fol- likulaarisille T-auttajasoluille ominainen IHK- värjäysprofiili (muun muassa PD-1-, ICOS-, CXCL13-, BCL-6- tai CD10-positiivinen). Taustalla on usein runsasta CD21-positiivista den driittisten follikulaaristen solujen verkos- toa, ja muutokseen liittyy usein EBV-positiivi- sia immunoblasteja. Osalle T-solulymfoomista on tyypillistä linjaspesifisten antigeenien mene- tys, ja jopa CD3 ja CD5 voivat olla negatiivisia (2). Osassa T-solulymfoomista tavataan EBV-po- sitiivisuutta. Koska T-solulymfoomiin voi liit- tyä myös klonaalisia B-soluproliferaatioita, voi sekä T-solureseptorigeenialueen että immuno- globuliinin geenien uudelleenjärjestymätutki- mus olla hyödyllinen, joskaan negatiivinen tu- los ei sulje pois T-solulymfoomaa. Sytogeneet- tisiä tutkimuksia harkitaan tapauskohtaisesti. Esimerkiksi DUSP22-uudelleenjärjestymätut- kimuksella voidaan tunnistaa ALK-negatiivisis- ta anaplastisista suurisoluisista T-solulymfoo- mista indolenteimmat tapaukset (7). Koska kyseessä on monimuotoinen, harvi- naisia tauteja sisältävä tautiryhmä, vain har- voille patologeille kertyy riittävästi kokemus- ta T-solulymfoomien diagnostiikasta. Onkin suositeltavaa, että T-solulymfoomaepäilyssä näytteestä konsultoitaisiin hematopatologiaan perehtynyttä patologikollegaa. Konsultaatiossa on tärkeää kuvata potilaan kliiniset tiedot sekä mainita muun muassa mahdollisista perussai- rauksista, immuniteetin häiriöistä, lääkityksistä (mahdollinen glukokortikoidihoito näytteen- oton aikana), yleisoireista ja lymfooman levin- neisyydestä. Lopuksi Oikea-aikainen ja luotettava diagnosointi on lymfooman hoidon kulmakivi, jonka merkitys- tä ei voida liikaa korostaa. Luokittelussa moni- Ydinasiat 8 Lymfoomien esiintyvyys lisääntyy. 8 Uudistetussa WHO-luokituksessa on yli sata lymfoomaentiteettiä, joiden kasvu- nopeus vaihtelee. 8 Päivystyksellisiä tutkimuksia tarvitaan, kun oireet ovat ilmaantuneet nopeasti ja potilas on hyvin oireinen. 8 Luotettava patologisanatominen diag- nostiikka edellyttää morfologian lisäksi immunohistokemiallisia tai virtaussyto- metrisia tutkimuksia ja usein sytomole- kyyligenetiikkaakin. 8 Vaativin diagnosointi tulisi keskittää asiaan perehtyneille hematopatologeille. 115 muotoinen biologinen ilmiö jaetaan aina jos- sain määrin keinotekoisesti erillisiin luokkiin, jotka mahdollistavat patologin mikroskoopis- saan näkemän kuvan ilmaisemista muodossa, joka auttaa kliinikkoja hoidon valinnassa. Usein diagnoosi vaatii myös histopatologisen tutki- muksen ja kliinisen kuvan yhdistämistä, mikä korostaa moniammatillisuuden sekä kliinikon ja patologin välisen vuoropuhelun tärkeyttä. Uudet menetelmät, kuten koko genomin tai eksomin sekvensointi ja yksisolusekvensointi, sekä kasvainympäristön merkityksen ymmär- täminen vievät lymfoomabiologiaa pitkin harp- Lymfoomien patologisanatominen diagnostiikka pauksin eteenpäin. Sitä mukaa, kun biologinen tietämys lisääntyy, myös luokittelu paranee ja tarkentuu ja sitä kautta erillisten lymfooma- tyyppien määrä suurenee. Tarkempi luokittelu taas mahdollistaa yksilöllisemmän hoidon rää- tälöinnin, joka tuottaa potilaalle lisää terveitä elinvuosia. Tämä katsaus toivottavasti auttaa nykyisen luokituksen optimaalista käyttöä Suo- messa. ■ * * * Käsikirjoitus on kirjoitettu Suomen Lymfoomaryhmän puolesta. OUTI KUITTINEN, professori, ylilääkäri, syöpätaudit ja sädehoito Kuopion yliopistollinen sairaala, Syöpäkeskus Itä-Suomen yliopisto, terveystieteiden tiedekunta ANNIKKI AROMAA-HÄYHÄ, LL, erikoislääkäri, syöpätaudit ja sädehoito Kuopion yliopistollinen sairaala, Syöpäkeskus Itä-Suomen yliopisto, terveystieteiden tiedekunta JAN BÖHM, dosentti, ylilääkäri, patologia Keski-Suomen keskussairaala, patologian osasto KIRSI HÄMÄLÄINEN, dosentti, apulaisylilääkäri, patologia Kuopion yliopistollinen sairaala, patologian osasto SIRKKU JYRKKIÖ, dosentti, syöpätautien erikoislääkäri, osastonylilääkäri Turun yliopistollinen keskussairaala, Syöpäkeskus MARJA-LIISA KARJALAINEN-LINDSBERG, dosentti, ylilääkäri, patologia Helsingin yliopistollinen keskussairaala, patologian osasto SIRPA LEPPÄ, professori, syöpätaudit ja sädehoito Helsingin yliopistollinen keskussairaala, Syöpäkeskus MARJUKKA POLLARI, LT, erikoislääkäri, syöpätaudit ja sädehoito Tampereen yliopistollinen keskussairaala, Syöpäkeskus SAMULI VAITTINEN LT, erikoislääkäri, patologia Turun yliopistollinen keskussairaala, TYKS laboratoriot, patologia KAIJA VASALA, LT, erikoislääkäri, syöpätaudit ja sädehoito Helsingin yliopistollinen keskussairaala, Syöpäkeskus MARTINE VORNANEN, LT, emerita, patologia Tampereen yliopistollinen keskussairaala, patologian osasto SAILA KAUPPILA, dosentti, ylilääkäri, patologia Oulun yliopistollinen keskussairaala, patologian osasto VASTUUTOIMITTAJA Tuomas Mirtti SIDONNAISUUDET Outi Kuittinen: Luentopalkkio/asiantuntijapalkkio (Takeda, Roche, Kyowa Kiri), luottamustoimet (Pohjois-Savon syöpärahaston hallituksen jäsen) Annikki Aromaa-Häyhä: Luentopalkkio/asiantuntijapalkkio (Seagen, Takeda, Novartis, Roche, Lilly, Merck), korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Takeda, Novartis, BMS, Pfizer), luottamustoimet (Suomen lymfoomaryhmä, Nordic Lymphoma Group - Low grade NHL working group) Jan Böhm: Tutkimusraha (Roche), luento-/asiantuntijapalkkio (Roche), korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Roche) Kirsi Hämäläinen: Korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Roche) Sirkku Jyrkiö: Luentopalkkio/asiantuntijapalkkio (Lilly), korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Roche, Gilead), luottamustoimet (Palkon Lääkejaos, STM:n kansallisen syöpäkeskuksen ohjausryhmä, VSSHP:n eettisen toimikunnan puheenjohtaja), hankkeet (Kansalli- nen syöpäkeskus) Marja-Liisa Karjalainen-Lindsberg: Luentopalkkio/asiantuntijapalk- kio (Takeda, Janssen, Roche) Sirpa Leppä: Apuraha (Bayer, Celgene, Janssen-Cilag, Roche, Takeda, Nordic Nano-Vector), luentopalkkio/asiantuntijapalkkio (Celgene, Gilead, Janssen-Cilag, Novartis, Roche, Takeda, Merck, Incyte, CHO Pharma USA), luottamustoimet (Syöpäyhdistyksen hallituksen puheenjohtaja; Biotekniikan neuvottelukunnan varajäsen) Marjukka Pollari: Luentopalkkio/asiantuntijapalkkio (Pfizer, Roche), korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Janssen-Cilag, Gilead, Ta- keda), luottamustoimet (Suomen Lymfoomaryhmän jäsen, Suomen Lymfoomaryhmän ideariihen jäsen, Nordic Lymphoma Groupin (NLG) jäsen ja koordinaatioryhmän jäsen, NLG:n Primary Central Nervous System Lymphoma Working Groupin jäsen ja ryhmän puheenjohta- ja), muut sidonnaisuudet (osallistuminen kliiniseen lääketutkimuk- seen: Bayer, Orion Pharma) Samuli Vaittinen: Luento-/asiantuntijapalkkio (Roche), korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Roche), luottamustoimet (Nordic Lymphoma Group, Suomen lymfoomaryhmä), muut sidonnaisuudet (osakeomistus: Orion oy) Kaija Vasala: Luento-/asiantuntijapalkkio (Gilead) Martine Vornanen: Ei sidonnaisuuksia Saila Kauppila: Ei sidonnaisuuksia 116 KATSAUS KIRJALLISUUTTA 1. Syöpätilastot. Helsinki: Suomen Syöpäre- kisteri 2022. www.cancer.fi/syoparekisteri. 2. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, ym. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematol- ymphoid tumours: lymphoid neoplasms. Leukemia 2022;36:1720–48. 3. Swerdlow S, Campo E, Harris N, ym toim. WHO Classification of tumours of haemat- opoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC 2017. 4. King JF, Lam JT. A practical approach to diagnosis of B-cell lymphomas with dif- fuse large cell morphology. Arch Pathol Lab Med 2020;144:160–7. 5. Campo E. Pathology and classification of aggressive mature B-cell lymphomas. Hematol Oncol 2017;35:80–3. 6. Fan Z, Natkunam Y, Bair E, ym. Charac- terization of variant patterns of nodular lymphocyte predominant hodgkin lymphoma with immunohistologic and clinical correlation. Am J Surg Pathol 2003;27:1346–56. 7. Hartmann S, Doring C, Jakobus C, ym. Nodular lymphocyte predominant hodg- kin lymphoma and T cell/histiocyte rich large B cell lymphoma--endpoints of a spectrum of one disease? PLoS One, jul- kaistu verkossa 11.11.2013. DOI:10.1371/ journal.pone.0078812. 8. Onaindia A, González de Villambrosía S, Prieto-Torres L, ym. DUSP22-rearranged anaplastic lymphomas are characterized by specific morphological features and a lack of cytotoxic and JAK/STAT surrogate markers. Haematologica 2019;104:e158– 62.