2013 Duodecim 2020;136:2013–22 KATSAUS Verneri Virtanen, Hennevi Rautiola, Matti Poutanen, Peter J. Boström, Heikki Minn ja Maria Sundvall Uusia työkaluja paikallisesti edenneen ja etäpesäkkeisen eturauhassyövän lääkehoitoon Eturauhassyöpä on miehillä tavallisimmin todettu syöpä ja miesten toiseksi yleisin syöpäkuolemien ai- heuttaja Suomessa. Levinneen eturauhassyövän lääkehoidossa keskeistä on androgeenireseptorin toi- minnan estäminen syöpäsoluissa. Useampi androgeenivaikutusta estävä lääke on hiljattain osoittautu- nut kolmannen vaiheen lääketutkimuksissa tehokkaaksi levinneen eturauhassyövän hoidossa. Nykyisistä hoitomuodoista etsitään parhaillaan entistä tehokkaampia yhdistelmiä ja optimaalista käyttöjärjestys- tä. Kastraatioresistenssin selättämiseksi tarvittaneen vielä lääkemolekyylejä, joiden vaikutusmekanismi poikkeaa aikaisemmin kehitetyistä molekyyleistä. E turauhassyöpä on nykyisin yleisin mies-ten syöpä Suomessa. Reilulla 5 000 mie-hellä todetaan Suomessa vuosittain etu- rauhassyöpä keskimäärin 70 vuoden ikäisenä. Vuosina 2016–2018 seuratuilla eturauhassyö- päpotilailla viiden vuoden elossaololuku oli Suomessa 93 % (1). Hyvästä kokonaisennus- teesta huolimatta eturauhassyöpä on levinnee- nä toiseksi yleisin miesten syöpäkuolemien ai- heuttaja keuhkosyövän jälkeen. Etäpesäkkeisen eturauhassyövän lääkehoidoista on kirjoitettu hiljattain Aikakauskirjassa (2). Tällä hetkellä keskeisin levinneen eturauhassyövän hoito pe- rustuu androgeenireseptorin (AR) kautta ta- pahtuvan kasvua lisäävän vaikutuksen estämi- seen syöpäsoluissa. Muutaman viime vuoden aikana useammalla uudella androgeenireittiin vaikuttavalla lääkkeellä on raportoitu elinaikae- tua eturauhassyövässä. Keskitymme androgee- nireittiä estäviin hoitoihin, niiden vaikutusme- kanismeihin ja tulevaisuuden näkymiin. Suurin osa (yli 90 %) eturauhasen syövistä on adenokarsinoomia eli tauteja, joissa syöpä- kasvainsolukko on peräisin rauhasrakenteista. Eturauhasrakenteet uusiutuvat miehillä läpi elämän androgeenien vaikutuksesta. Tärkein verenkierrossa kiertävä androgeeni on testos- teroni, jota tuotetaan pääosin kiveksissä eri entsyymien katalysoimassa monivaiheisessa reaktiosarjassa, jonka lähtöaineena on koles- teroli (KUVA 1) (3). Verenkierron testosteroni muuntuu eturauhasessa voimakkaammin vai- kuttavaksi androgeeniksi, dihydrotestostero- niksi (DHT). Se ylläpitää solunjakautumista ja erilaistumista niin terveessä kuin myös etu- rauhasen syöpäkudoksessa. DHT:n paikallinen tuotanto on välttämätön pojan genitaalialueen normaalille kehitykselle, mutta se on myös merkittävin yksittäinen eturauhasen liikakas- vua sekä eturauhassyövän kasvua kiihdyttävä tekijä. Androgeenien vaikutus eturauhasessa välit- tyy AR:n kautta. Se on tumareseptori, joka ak- tivoituu androgeenin sitoutumisen seuraukse- na ja säätelee androgeenivaikutuksen alaisten kohdegeenien luen taa. Suurimmassa osassa eturauhassyövistä AR ilmentyy voimakkaasti, ja syöpäsolut ovat tästä syystä herkkiä andro- geenivaikutukselle. Voimakkaan androgee- niriippuvuuden takia paikallisesti edennyttä ja etäpesäkkeistä eturauhassyöpää hoidetaan ensisijaisesti endokriinisesti (4–6). Eturau- 2014V. Virtanen ym. KATSAUS hassyövän hormonaalisen hoidon pääperi- aate on poistaa androgeenien vaikutus syö- päsoluissa, joko estämällä androgeenien tuo- tanto (kemial linen tai kirurginen kastraatio ja androgeenisynteesin esto) tai salpaamalla AR:n aktivoituminen ja toiminta androgeeni- en vastavaikuttajilla (antiandrogeenit) tai vai- kuttamalla näillä kahdella tavalla yhtaikaisesti. Näin saavutettu androgeenivaikutuksen esto johtaa eturauhasen epiteelisoluissa ohjelmoi- tuun solukuolemaan eli apoptoosiin. Kastraatioresistenssin kehittyminen Eturauhassyövistä suurin osa on aluksi riippu- vaisia verenkierron androgeeneista, ja niillä on hyvä alkuvaiheen hoitovaste kemialliselle tai ki- rurgiselle kastraatiohoidolle. Tästä huolimatta levinnyt eturauhassyöpä etenee yleensä kastraa- tioresistentiksi useimmiten parin vuoden kulut- tua kastraatiohoidon aloituksesta. Kastraatiore- sistentiksi eturauhassyöväksi määritellään tauti, joka etenee seerumin testosteronipitoisuuden KUVA 1. Eturauhassyövän androgeenireseptori viestintään vaikuttavat lääkeaineet ja niiden kohteet. Gonado­ tropiineja vapauttavan hormonin (GnRH) pulssittainen eritys hypotalamuksesta stimuloi aivolisäkettä vapaut­ tamaan lutenisoivaa hormonia (LH). LH:n vaikutuksesta kivekset valmistavat testosteronia, joka on miehillä pää­ asiallinen veressä kiertävä androgeeni. Levinneen eturauhassyövän ensilinjan hoitona joko GnRH:n agonistilla tai antagonistilla sammutetaan aivolisäkkeen LH­eritys, jolloin kivesten testosteronin tuotanto lakkaa. Lisämu­ nuaisissa tuotetaan LH:sta riippumattomasti androgeenien esiasteita, kuten androsteenidionia (AD), dihydro­ epiandrosteronia (DHEA) ja sen sulfaattia (DHEA­S). Nämä toimivat välivaiheina myös kiveksen testosteronituo­ tannossa ja eturauhasen syöpäsolun tuottaessa dihydrotestosteronia (DHT), niin että se käyttää lähtöaineena kolesterolia. Androgeenien esiasteiden tuotantoa voidaan estää CYP17A1­entsyymin estäjällä (abirateroni). Androgeenisynteesiin osallistuvien muidenkin entsyymien, kuten CYP11A1:n, estäjien tehoa tutkitaan. Eturau­ hassyöpäkudoksessa verenkierron androgeenit konvertoidaan AR:iin voimakkaasti sitoutuvaksi DHT:ksi. DHT:n sitoutuminen AR:iin voidaan estää AR:n salpaajilla (antiandrogeenit). ACTH = kortikotropiini, CRH = kortikotropiinia vapauttava hormoni CRH GnRH ACTH LH Hypotalamus Aivolisäke GnRH:n agonisti tai antagonisti Kolesteroli Kolesteroli Testosteroni Testosteroni Verenkierto Kolesteroli Kolesteroli Kolesteroli Kolesteroli Testosteroni DHEA-S, DHEA ja AD DHEA-S, DHEA ja AD Lisämunuainen Kives Eturauhasen syöpäsolu Syövän kasvu Muutokset geenien luennassa AR DHT5α-dioni DHEA AD CYP17A1 CYP17A1 AR:n salpaaja Jarruttava palaute hypotalamukseen ja aivolisäkkeeseen CYP17A1 AR:n salpaaja Abirateroni Abirateroni + + ++ ++ – + 2015 Uusia työkaluja eturauhassyövän lääkehoitoon ollessa alle kastraatiotason (< 1,7 nmol/l) (4). Kastraatioresistentin levinneen eturauhassyö- vän ennuste on kuitenkin parantunut uusien lääkkeiden ansiosta (TAULUKKO) (7–18). Kastraatioresistentti eturauhassyöpä voi olla etäpesäkkeinen tai paikallinen. Kast- raatioresistentin eturauhassyövän synnyn taustalta on löydetty monia molekyylitason mekanismeja (KUVA 2). Tavallisimmin AR:n vaikutus alkaa jälleen aktivoitua verenkierron pienistä testosteronipitoisuuksista huolimatta, ja verenkierrossa havaitaan AR:n kohdegee- nin tran skriptiotuotteen, PSA:n, pitoisuuden suureneminen. AR:n viestireitti voi herkistyä pienille androgeenipitoisuuksille, jos AR on yli-ilmentynyt esimerkiksi geenimonistuman seurauksena tai jos AR:n kanssa vuorovaikut- tavien muiden geenisäätelijöiden toiminta on muuttunut (3,19). AR:n geenimonistuma on kuvattu vähintään kolmanneksella potilais- ta, joilla endokriininen hoito on menettänyt tehonsa (20). Mutaatioiden seurauksena AR voi aktivoitua sitomalla androgeenien lisäksi myös muita steroidihormoneja, jolloin AR:n aktivaattoreina voivat toimia esimerkiksi syö- vän ja lisämunuaisten tuottamat glukokorti- koidit (3). AR:n tuotanto ja aktiivisuus voivat myös kiihtyä esimerkiksi kasvutekijöiden ja tiettyjen solunsisäisten viestireittien aktivaati- on lisäämänä. Syöpäsolussa voi myös ilmentyä sellaisia AR:n muotoja, joista puuttuu hormo- nia sitova osa ja joiden aktiivisuus ei ole enää androgeenin sitoutumisesta riippuvaa (21). Syöpäkudos voi myös valjastaa käyttöönsä AR:sta riippumattomia kasvua lisääviä tekijöi- tä ja muuntua neuroendokriiniseksi (22). On TAULUKKO. Julkaistuja kolmannen vaiheen tutkimuksia uuden sukupolven antiandrogeeneista ja androgeeni­ synteesin estäjistä (7–18). Levinnyt kastraatioherkkä eturauhassyöpä Tutkimus1,2 Vuosi Lääkeaine Elossa olevien osuus Riskisuhde3 STAMPEDE (7) 2017 Abirateroni 83 % vs 76 % (3 v) 0,63 (0,52–0,76) LATITUDE (8) 2017 Abirateroni 66 % vs 49 % (3 v) 0,62 (0,51–0,76) TITAN (9) 2019 Apalutamidi 82 % vs 74 % (2 v) 0,67 (0,51–0,89) ENZAMET4 (10) 2019 Entsalutamidi 80 % vs 72 % (3 v) 0,67 (0,52–0,86) Etäpesäkkeetön kastraatioresistentti eturauhassyöpä Tutkimus1 Vuosi Lääkeaine Aika metastasoinnin toteamiseen tai kuolemaan Riskisuhde3 SPARTAN (11) 2018 Apalutamidi 40,5 kk vs 16,2 kk 0,28 (0,23–0,35) PROSPER (12) 2018 Entsalutamidi 36,6 kk vs 14,7 kk 0,29 (0,24–0,35) ARAMIS (13) 2019 Darolutamidi 40,4 kk vs 18,4 kk 0,41 (0,34–0,50) Levinnyt kastraatioresistentti eturauhassyöpä (ennen dosetakselia) Tutkimus1 Vuosi Lääkeaine Elinajan mediaanipituus Riskisuhde3 COU–AA–302 (14,15) 2013 Abirateroni 34,7 kk vs 30,3 kk5 0,81 (0,70–0,93) 5 PREVAIL (16) 2014 Entsalutamidi 32,4 kk vs 30,2 kk 0,71 (0,60–0,84) Levinnyt kastraatioresistentti eturauhassyöpä (dosetakselin jälkeen) Tutkimus1 Vuosi Lääkeaine Elinajan mediaanipituus Riskisuhde3 COU–AA–301 (17) 2011 Abirateroni 15,8 kk vs 11,2 kk5 0,74 (0,64–0,86)5 AFFIRM (18) 2012 Entsalutamidi 18,4 kk vs 13,6 kk 0,63 (0,53–0,75) 1Kaikissa tutkimuksissa verrokki- ja tutkimusryhmällä oli käytössä lääkkeellinen kastraatio tai heille oli tehty orkiektomia. Abirateronin kanssa käytettiin kaikissa tutkimuksissa prednisoni- tai prednisolonilääkitystä ja COU-AA-301-tutkimuksessa niitä käytettiin myös lumelääkkeen rinnalla. ENZAMET-tutkimuksessa verrokkiryhmässä valittiin käytettäväksi jokin ensim- mäisen sukupolven antiandrogeeneista ja lopuissa tutkimuksissa verrokkiryhmissä käytettiin lumelääkettä. 2Lisäksi ARCHES-tutkimuksessa entsalutamidin havaittiin pidentävän aikaa kuvantamalla todettavaan taudin etenemiseen tai kuolemaan, mutta lopulliset elossaololuvut eivät vielä olleet valmistuneet (4). 3Sulkeissa ilmoitettu 95 %:n luottamusväli. 4Osa potilasta sekä verrokki- että tutkimusryhmässä sai kastraation lisäksi dosetakselia. 5Luvut kerätty päivitetystä julkaisusta (15,17). 2016 KATSAUS myös mahdollista, että kastraatiohoito valikoi esiin androgeeneista riippumattomia epite- liaalisia kantasolujen kaltaisia eturauhassyö- vän solujoukkoja (23). Androgeeniviestintää estävien lääkkeiden vaikutusmekanismit Kivesten testosteronituotannon esto pa- lautejärjestelmää häiritsemällä. Kastraa- tiossa kivesten testosteronituotannon esto voidaan toteuttaa joko kemiallisesti gonado- tropiineja vapauttavan hormonin (GnRH) agonisteilla tai antagonisteilla tai kirurgisesti kivesten poistoleikkauksella (4–6). Kivesten testosteronin tuotanto on hypotalamuksen ja aivolisäkkeen tuottamien peptidihormonien säätelyn alainen. Hypotalamuksen tuottama GnRH lisää aivolisäkkeen lutenisoivan hor- monin (LH) tuotantoa, joka verenkierron vä- lityksellä päätyy kivekseen ja pitää yllä kives- ten testosteronituotantoa. GnRH-agonistien tai -antagonistien vaikutuksesta aivolisäkkeen GnRH-reseptorien toiminta estyy ja LH:n tuotanto aivolisäkkeessä tyrehtyy (KUVA 1). LH:n vaikutuksen puute johtaa näin kivesten testosteronituotannon voimakkaaseen heik- kenemiseen. GnRH-agonistit lisäävät tyy- pillisesti hetkellisesti LH-tuotantoa ja siten lyhytaikaisesti myös seerumin testosteronipi- toisuutta. GnRH-antagonisteilla ei väliaikaista testosteronituotannon lisäystä nähdä, ja ne saavat aikaan nopean seerumin testosteronipi- toisuuden pienenemisen. Näiden lääkkeiden V. Virtanen ym. KUVA 2. Kastraatioresistenssin mekanismit eturauhassyöpäsoluissa. Eturauhassyöpäsolussa verenkierrosta tu­ leva testosteroni muuttuu entsymaattisesti dihydrotestosteroniksi (DHT), joka on pääasiallinen androgeenire­ septorin (AR) solulimassa aktivoiva hormoni. DHT:tä muodostuu myös lisämunuaisperäisen dihydroepiandro­ steronin (DHEA) muuttuessa DHT:ksi. Lisäksi syöpäsolu saattaa sisältää koko entsyymiketjun DHT:n tuottamiseksi kolesterolista alkaen. Syöpäsolussa aktivoituessaan AR dimerisoituu, siirtyy tumaan ja kiinnittyy AR:lle spesifisiin DNA­jaksoihin (ARE) kohdegeenien säätelyalueilla. AR:n lisäksi useat muut geenien säätelystä vastaavat pro­ teiinit osallistuvat androgeeniherkkien kohdegeenien luennan käynnistämiseen. Eturauhassyövässä erilaisten mutaatioiden myötävaikuttamana kasvainsolujen AR­viestintä sopeutuu pieniin androgeenipitoisuuksiin. Adap­ toitumisen mekanismeja ovat muun muassa AR:n tai AR­viestintää vahvistavien tekijöiden ylituotanto, kasvai­ mensisäinen androgeenituotanto, muuntuneen AR:n herkistyminen muille steroidihormoneille ja ilman ligandia aktivoituvien AR­muotojen ilmaantuminen. Eturauhassyöpäsolu voi muuntua myös täysin riippumattomaksi AR­ välitteisestä viestinnästä. Testosteroni Testosteroni DHT DHTDHT DHT DHT DHEA DHEA AR:n yli-ilmentyminenKasvaimensisäinenandrogeenituotanto kolesterolista AR-aktivaatio vaihto- ehtoisella ligandilla AR-aktivaatio ilman ligandia Solukalvo Transkriptio Syövän kasvu PSA, TMPRSS2, FKBP5... Koaktivaattori ARE AR AR AR AR AR AR AR AR AR Kohdegeenit Tumakalvo 2017 käyttö ei kuitenkaan johda täydelliseen andro- geenien puutteeseen, vaan seerumissa on jopa rutiinilaboratoriotutkimuksissa mitattavia pi- toisuuksia testosteronia myös GnRH-analogi- hoidon aikana. AR:n toiminnan esto. Kaikki antiandro- geeniset lääkkeet estävät androgeenien sitou- tumisen reseptoriproteiiniinsa kohdesolussa, ja sitä kautta ne estävät reseptorin aktivoitu- misen DNA:ta sitovaan muotoon (KUVA 3 ja 4) (24,25). Näin antiandrogeenit estävät etu- rauhassyöpäsoluissa sekä kiveksen että lisämu- nuaisperäisten ja syöpäkudoksen mahdollisesti itse tuottamien androgeenien vaikutusta. Bi- kalutamidi on ensimmäisen sukupolven AR:n antagonisti. Koska syöpäkudos adaptoituu hoitoon, voi bikalutamidin vaikutus hoidon edetessä myös edistää kasvaimen kasvua (26). Entsalutamidi on uuden sukupolven androgee- niviestinnän estäjä, joka estää bikalutamidin tavoin androgeenien sitoutumista AR:iin. Li- säksi se estää aktivoituneen AR:n siirtymisen tumaan. Entsalutamidilla on yli viisi kertaa suurempi sitoutumiskapasiteetti AR:iin kuin bikalutamidilla, eikä sen vaikutuksen ole ha- vaittu kiihdyttävän syöpäkasvua bikalutamidin tapaan (27). Apalutamidi on uusi entsaluta- midin kaltainen uuden sukupolven antiandro- geeni, jolla ei myöskään ole havaittu olevan agonismia bikalutamidin tapaan. Prekliinisissä kastraatioresistentin eturauhassyövän malleissa apalutamidi vaikuttaa olevan entsalutamidia te- hokkaampi (28). Darolutamidi on uuden suku- polven antiandrogeeni, jonka molekulaarinen rakenne poikkeaa aiemmista antiandrogeeneis- ta (KUVA 3). Se on hiljattain saanut myyntiluvan etäpesäkkeettömän (M0) kastraatioresistentin eturauhassyövän hoitoon. Darolutamidi ja sen aktiivinen päämetaboliitti ovat AR:n tumaan kulkeutumisen estäviä antagonisteja, joiden af- finiteetti AR:iin on entsalutamidia sekä apalu- tamidia suurempi ja jotka salpaavat myös entsa- lutamidille ja apalutamidille resistenttiä AR:a (29). AR:n antagonistien vaikutusten erot joh- tuvat osittain myös siitä, että aktivoituessaan AR sitoo itseensä ison joukon muita geenin luen taa sääteleviä proteiineja, ja eri antagonis- tien sitoutuessa reseptoriin ne voivat rekrytoi- da kompleksiin erilaisia säätelijä proteiineja. Myös solunsalpaajista taksaaneilla näyttäisi olevan muiden vaikutusmekanismiensa lisäksi suoria AR:n toimintaa estäviä vaikutuksia. On osoitettu, että dosetakseli estää AR:n kulkeutu- misen solulimasta tumaan, ja sen seurauksena AR ei pääse säätelemään kohdegeenien luentaa tumassa (5). Androgeenisynteesin esto entsyymien estäjillä. Androgeenit syntetisoidaan usean entsymaattisen reaktion kautta kolesterolista. Verenkierrossa kiertävä testosteroni syntetisoi- KUVA 3. Androgeenireseptorin salpaajien sitoutuminen reseptoriin. AR:n salpaajat (antiandrogeenit) kiinnitty­ vät reseptorin C­terminaalisessa päässä sijaitsevaan ligandia sitovaan alueeseen, johon androgeeni kiinnittyy. Käännekohta (H) on rakenteeltaan saranamainen ja erottaa DNA:ta sitovan alueen hormonia sitovasta osasta. Sekä aminoterminaalisella (N) että karboksiterminaalisella (C) alueella sijaitsevat geeniluennalle välttämättömät alueet (AF1 ja AF2). DNA:han sitovan alueen proteiinirakennetta ohjaa sinkkiatomien kiinnittyminen proteiini­ runkoon. Luonnollisessa tilassaan AR laskostuu kolmiulotteiseen muotoon. N C Aminoterminaalinen alue DNA:ta sitova alue Ligandin sitova osa AF1 AF2HZn Zn Androgeenireseptoriproteiini N F F F F O H N S O OHO N F F F F S O H N O NN N F F F F S O H N N H O NN N N Cl O OH N N N–NH Bikalutamidi Entsalutamidi Apalutamidi Darolutamidi Uusia työkaluja eturauhassyövän lääkehoitoon 2018 KATSAUS daan pääosin kiveksissä, mutta lisämunaiskuo- ressa tuotetaan verenkiertoon suuria määriä androgeenien esiasteita, joista merkittävim- mät ovat dihydroepiandrosteroni (DHEA) ja DHEA-sulfaatti. Kastraatioresistentti etu- rauhassyöpä pystyy tuottamaan aktiivisia an- drogeeneja, kuten DHT:tä, verenkierrosta saamistaan esiasteista sekä kykenee mahdolli- sesti androgeenisynteesiin käyttämällä koles- terolia. Siten androgeenisynteesistä vastaavien entsyymien estäjät ovat eräs merkittävä tapa rajoittaa hormonivaikutusta eturauhassyöväs- sä. Tällä hetkellä kliinisessä käytössä on yksi androgeenisynteesin estäjä, abirateroni. Se estää CYP17A1-entsyymin toimintaa ja estää näin androgeenisynteesiketjun alkuvaiheita lisämunuaiskuoressa, kiveksissä ja eturauhas- syöpäsoluissa (KUVA 1). Abirateronin on osoi- tettu myös metaboloituvan Δ4 -abirateroniksi (D4A), joka estää useampaa steroidisynteesin entsyymiä ja on myös entsalutamidiin verratta- va AR:n antagonisti (30). Myös tehokkaita CYP11A1-entsyymin es- täjiä on kehitetty äskettäin Suomessa (ODM- 208, ODM-209). CYP11A1 katalysoi steroi- disynteesin ensimmäisen vaiheen ja estää näin myös gluko- ja mineralokortikoidien synteesiä lisämunuaisessa. Näiden molekyylien on osoi- tettu estävän tehokkaasti kastraatioresistentin syövän kasvua prekliinisissä eläinkokeissa. Nii- tä tutkitaan parhaillaan alkuvaiheen kliinisissä tutkimuksissa potilailla (NCT03436485 ja NCT03878823). Eturauhassyövän on osoitet- tu kykenevän tuottamaan aktiivisia androgee- neja, mukaan lukien DHT:tä, useita eri vaihto- ehtoisia synteesireittejä käyttäen (31). Näissä äskettäin löydetyissä uusissa synteesireiteissä toimivien entsyymien esto avaa uusia mahdol- lisuuksia kehittää seuraavan sukupolven entsyy- minestäjiä levinneen kastraatioresistentin etu- rauhassyövän hoitoon. Androgeeniviestintää estävien lääkkeiden kliininen teho Levinneen eturauhassyövän ensilinjan hoitona on tavallisesti käytetty kirurgista tai kemiallista kastraatiota 1940-luvulta lähtien. Vuonna 2015 V. Virtanen ym. KUVA 4. Androgeenireseptorin kolmiulotteinen rakenne (A) agonistin (DHT) ja (B) antagonistin (entsalutamidi) sitoutuessa reseptoriin. Ligandin rakenne muuttaa reseptorin kolmiulotteista rakennetta (24,25). A B R752 2019 ja sen jälkeen julkaistujen tulosten perusteella dosetakseli-solunsalpaajan liittäminen hoitoon jo kastraatioherkässä alkuvaiheessa lisää elin- aikaa jopa yli vuodella (4,5). Uusimpien tut- kimustulosten perusteella merkittävä taudin etenemättömyysaika ja elinaikaetu saavutetaan myös pelkkään kastraatiohoitoon verrattuna, jos hoitoon lisätään kastraatioherkässä vaihees- sa entsalutamidi, apalutamidi tai abirateroni (TAULUKKO) (7–18). Nämä lääkkeet ovat pa- remmin siedettyjä kuin solunsalpaajat, kuten dosetakseli. Toistaiseksi näille lääkkeille ei ole korvattavuutta Suomessa kastraatioherkän var- haisvaiheen levinneen eturauhassyövän hoi- dossa. Kastraatiohoidon yhdistämistä jo kast- raatioherkässä vaiheessa sekä darolutamidiin että dosetakseliin tutkitaan parhaillaan levin- neen eturauhassyövän ensilinjan hoitona solun- salpaajaa sietävillä potilailla (NCT02799602). Levinneessä kastraatioresistentissä eturau- hassyövässä solunsalpaajista dosetakselin on todettu parantavan potilaan elämänlaatua ja pidentävän elinaikaa muutamalla kuukaudel- la (32). Dosetakselin jälkeen on käytettävissä myös solunsalpaaja kabatsitakseli (33). Kast- raatioresistenssin kehityttyä pelkän kastraatio- hoidon aikana antiandrogeeni tai androgeeni- synteesin estäjä voidaan liittää kastraatiohoi- don rinnalle joko ennen mahdollista solunsal- paajahoitoa tai sen jälkeen. Uuden sukupolven antiandrogeenit ovat potilailla bikalutamidia tehokkaampia (34). Sekä abirateroni että entsa lutamidi ovat merkittävästi lumelääkettä tehokkaampia levinneen kastraatioresistentin eturauhassyövän hoidossa (TAULUKKO) (7–18). Lisäksi on näyttöä siitä, että entsalutamidi, apa- lutamidi ja darolutamidi lisäävät tehokkaasti etäpesäkkeetöntä elinaikaa kastraatioresisten- tissä eturauhassyövässä, jossa ei ole kuvanta- mistutkimuksissa havaittu etäpesäkkeitä, vaikka PSA-pitoisuudet verenkierrossa ovat suurentu- neet nopeasti (alle kymmenen kuukauden aika- na kaksinkertaistuminen) (TAULUKKO) (7–18). Kaikki uuden sukupolven antiandrogeenit ovat melko hyvin siedettyjä. Koska abiratero- ni estää myös lisämunuaiskuoren steroidisyn- teesiä, se annetaan glukokortikoidin kanssa. Ilman prednisoni- tai prednisolonikorvaushoi- toa abirateroniin liittyy mineralokortikoidisten haittavaikutusten, kuten verenpaineen nousun, turvotusten ja hypokalemian riski. Entsaluta- midi ja apalutamidi läpäisevät veri-aivoesteen, ja niihin on liitetty keskushermostohaittoja, kuten kognitiivisia haittoja ja kouristusriskiä. Toisin kuin muiden kliinisessä käytössä olevien antiandrogeenien, darolutamidin ei ole havaittu läpäisevän veri-aivoestettä (35), eikä sillä näyt- täisi olevan merkittävästi lumetta enempää kog- nitiivisia haittoja tai kouristusriskiä (13). Eturauhassyöpä kehittää tyypillisesti resis- tenssin myös uudemman sukupolven lääk- keille. Esimerkiksi ligandia sitomattoman AR-muodon (AR-V7) ilmentyminen liittyy antiandrogeenien huonoon tehoon (36). AR:n mutaatioita, jotka johtavat lääkkeen muuttumi- seen agonistiksi, on kuvattu myös uusimman sukupolven antiandrogeeneille entsalutamidille ja apalutamidille (37). Vain pieni osa potilaista saa hyötyä resistenssitilanteessa toisesta antian- drogeenistä aiemman hoidon jälkeen, kuten entsalutamidista abirateronihoidon jälkeen (38). Darolutamidille ei ole kuvattu agonismi- taipumusta tietyille AR-mutaatioille, ja se on prekliinisten tutkimusten perusteella tehokas myös entsalutamidille resistenteille AR-mutaa- Ydinasiat 8 Androgeenien vaikutuksen estäminen on toistaiseksi keskeisin tunnettu levinneen eturauhassyövän hoitomuoto. 8 Androgeenireseptorin viestintään vaikut- tavat lääkkeet ovat tehokkaita ja lisää- vät elinaikaa levinneen hormoniherkän ja kastraatioresistentin eturauhassyövän hoidossa. 8 Levinnyt, kastraatioresistentti eturauhas- syöpä on toistaiseksi parantumaton sai- raus. 8 Kastraatioresistenssin sekä antiandrogee- nisille lääkeaineille resistentin kasvaimen synnyn taustalla olevia solutason me- kanismeja on ymmärrettävä paremmin, jotta voitaisiin voittaa lääkeresistenssin kehittyminen. Uusia työkaluja eturauhassyövän lääkehoitoon 2020 KATSAUS tioille (29). On oletettavaa, että resistenssi voi- daan ainakin osittain selättää kehittämällä uusia lääkkeitä, jotka estävät samanaikaisesti sekä CYP17A-entsyymiä että AR:a. Toinen lähes- tymistapa on estää AR:n toimintaa lääkkeillä, jotka sitoutuvat ligandia sitovan kohdan sijaan muualle reseptorissa, kuten aminoterminaali- seen osaan tai DNA:ta sitovaan osaan (3). Kehitteillä olevat AR:sta riippumattomat keinot voittaa kastraatioresistenssi Viimeaikaiset genomin kattavat DNA:n sek- vensointimenetelmät, erilaiset genomin katta- vat geenien ilmentymistä mittaavat tekniikat ja geenien hiljentämiseen kehitetyt menetelmät ovat tuottaneet huomattavan määrän uutta tie- toa eturauhassyövän biologiasta, jota voidaan käyttää lääkekehityksen pohjana. Näin on löy- detty lukuisia uusia parhaillaan tutkittavia mah- dollisia lääkekohteita. Mielenkiintoista on, että noin 20 %:lla kastraatioresistenttiä eturauhas- syöpää sairastavista potilaista on havaittu mu- taatioita DNA-vaurioiden korjaukseen osallis- tuvissa geeneissä (39). Valtaosa näistä mutaati- oista kohdentuu BRCA1/2- ja ATM-geeneihin. Nämä mutaatiot lisäävät syöpäsoluissa DNA- vaurioita ja voivat herkistää solut DNA-vaurioi- den korjaukseen osallistuvan PARP-entsyymin estäjille ja platinapohjaisille solunsalpaajille (5). Lisäksi on ehdotettu, että antiandrogee- nit vaimentavat DNA-vaurioiden korjaukseen osallistuvien proteiinien toimintaa ja herkistä- vät PARP:n estäjille. Parhaillaan PARP:n estäji- en tehoa selvitetään kolmannen vaiheen lääke- tutkimuksissa kastraatioresistentissä eturauhas- syövässä (40). Myös PI3K-PTEN-viestireitin osatekijät, kromatiinia muokkaavat tekijät ja V. Virtanen ym. solunsyklin säätelijät ovat usein mutatoituneet eturauhassyövässä, ja näihin vaikuttavia täsmä- lääkityksiä kehitetään (3,39). Immuuniakti- vaation vapauttajilla on saatu lupaavia tuloksia useissa syövissä, mutta eturauhassyövässä teho on ollut toistaiseksi melko vaatimatonta. Par- haillaan yritetään etsiä tapoja lisätä eturauhas- syövän immunogeenisuutta ja tehostaa vastetta immunologisille hoidoille. Lopuksi Levinneen ja kastraatioresistentin eturauhas- syövän lääkehoitovaihtoehdot ovat lisääntyneet huomattavasti viime vuosina. AR:n viestintään vaikuttavia elinaikaa lisääviä lääkkeitä on mark- kinoilla jo useita, mutta rajoituksena uusien lääkkeiden käyttöönotolle on niiden korvatta- vuuksien puute Suomessa. Uuden sukupolven antiandrogeeneja ja androgeenisynteesin es- täjiä käytettäneen tulevaisuudessa myös Suo- messa levinneen eturauhassyövän hoidossa yhä aikaisemmassa vaiheessa, kuten levinneen kastraatioherkän ja etäpesäkkeettömän kastraa- tioresistentin taudin hoidossa. Useita uusia lää- kekohteita on tunnistettu eturauhassyövässä, ja niihin kohdentuvia hoitoja kehitetään parhail- laan. Tulevaisuudessa eturauhassyövän hoito muuttuu todennäköisesti yksilöllisemmäksi, jolloin hoitoa suunniteltaessa huomioidaan tarkemmin potilaan yksilölliset molekyylitason muutokset kasvaimessa. ■ * * * Kiitämme androgeenireseptorin rakennemallit tuotta- neita ja käyttöömme antaneita Frank Claessensia ja Xiao Yin Leetä Leuvenin Katolisesta yliopistosta (KU Leuven) Belgiasta. VERNERI VIRTANEN, LL, tohtorikoulutettava Turun yliopisto, biolääketieteen laitos, syöpätutkimusyksikkö HENNEVI RAUTIOLA, LL Turun yliopisto MATTI POUTANEN, FT, professori Turun yliopisto, biolääketieteen laitos, integratiivisen fysiologian ja farmakologian tutkimusyksikkö PETER J. BOSTRÖM, LT, dosentti, urologian ylilääkäri Turun yliopisto ja TYKS HEIKKI MINN, LT, professori, syöpätautien ylilääkäri Turun yliopisto, kliininen laitos, ja TYKS MARIA SUNDVALL, LT, dosentti, syöpätautien erikoislääkäri, Suomen akatemian kliininen tutkija, kliininen opettaja Turun yliopisto, biolääketieteen laitos, syöpätutkimusyksikkö, ja TYKS 2021 KIRJALLISUUTTA 1. Syöpä 2018 -raportti. Suomen syöpä- rekisterin tilastot [verkkotietokanta]. https://syoparekisteri.fi/tilastot/syopa- 2018-raportti/. 2. Hervonen P, Utriainen T. Levinneen eturauhassyövän lääkehoito. Duodecim 2019;135:183–6. 3. Watson PA, Arora VK, Sawyers CL. Emerg- ing mechanisms of resistance to andro- gen receptor inhibitors in prostate cancer. Nat Rev Cancer 2015;15:701–11. 4. Parker C, Castro E, Fizazi K, ym. Prostate Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2020;31:1119–34. 5. Sartor O, de Bono JS. Metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2018;378:1653–4. 6. EAU Guidelines: Prostate Cancer. Europe- an Association of Urology 2019. https:// uroweb.org/guideline/prostate-cancer/. 7. James ND, de Bono JS, Spears MR, ym. Abiraterone for prostate cancer not previ- ously treated with hormone therapy. N Engl J Med 2017;377:338–51. 8. Fizazi K, Tran N, Fein L, ym. Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration- sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2017;377:352–60. 9. Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, ym. Apalutamide for metastatic, castration- sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2019;381:13–24. 10. Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, ym. Enzalutamide with standard first-line therapy in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2019;381:121–31. 11. Smith MR, Saad F, Chowdhury S, ym. Apalutamide treatment and metastasis- free survival in prostate cancer. N Engl J Med 2018;378:1408–18. 12. Hussain M, Fizazi K, Saad F, ym. Enza- lutamide in men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2018;378:2465–74. 13. Fizazi K, Shore N, Tammela TL, ym. Daro- lutamide in nonmetastatic, castration- resistant prostate cancer. N Engl J Med 2019;380:1235–46. 14. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, ym. Abi- raterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368:138–48. 15. Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K, ym. Abi- raterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU- AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo- controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16:152–60. 16. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, ym. Enzalutamide in metastatic prostate can- cer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371:424–33. 17. Fizazi K, Scher HI, Molina A, ym. Abirater- one acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU- AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13:983–92. 18. Scher HI, Fizazi K, Saad F, ym. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367:1187–97. 19. Waltering KK, Helenius MA, Sahu B, ym. Increased expression of androgen receptor sensitizes prostate cancer cells to low levels of androgens. Cancer Res 2009;69:8141–9. 20. Visakorpi T, Hyytinen E, Keinänen R, ym. In vivo amplification of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer. Nat Genet 1995;9:401–6. 21. Sun S, Sprenger CCT, Vessella RL, ym. Castration resistance in human prostate cancer is conferred by a frequently occur- ring androgen receptor splice variant. J Clin Invest 2010;120:2715–30. 22. Davies AH, Beltran H, Zoubeidi A. Cellular plasticity and the neuroendocrine phe- notype in prostate cancer. Nat Rev Urol 2018;15:271–86. 23. Wang X, Kruithof-de Julio M, Economides KD, ym. A luminal epithelial stem cell that is a cell of origin for prostate cancer. Na- ture 2009;461:495–500. 24. Voet A, Helsen C, Zhang KYJ, ym. The discovery of novel human androgen receptor antagonist chemotypes using a combined pharmacophore screening pro- cedure. Chem Med Chem 2013;8:644–51. 25. Estébanez-Perpiñá E, Arnold LA, Arnold AA, ym. A surface on the androgen receptor that allosterically regulates co- activator binding. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:16074-9. 26. Culig Z, Hoffmann J, Erdel M, ym. Switch from antagonist to agonist of the androgen receptor bicalutamide is associated with prostate tumour progres- sion in a new model system. Br J Cancer 1999;81:242–51. 27. Tran C, Ouk S, Clegg NJ, ym. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 2009;324:787–90. 28. Clegg NJ, Wongvipat J, Joseph JD, ym. ARN-509: a novel antiandrogen for prostate cancer treatment. Cancer Res 2012;72:1494–503. 29. Moilanen A, Riikonen R, Oksala R, ym. Discovery of ODM-201, a new-generation androgen receptor inhibitor targeting resistance mechanisms to androgen signaling-directed prostate cancer thera- pies. Sci Rep 2015;5:12007. 30. Li Z, Bishop AC, Alyamani M, ym. Conver- sion of abiraterone to D4A drives anti- tumour activity in prostate cancer. Nature 2015;523:347–51. 31. Stuchbery R, McCoy PJ, Hovens CM, ym. Androgen synthesis in prostate cancer: do all roads lead to Rome? Nat Rev Urol 2017;14:49–58. 32. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, ym. Doc- etaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502–12. 33. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, ym. Prednisone plus cabazitaxel or mitox- antrone for metastatic castration-resist- ant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open- label trial. Lancet 2010;376:1147–54. 34. Penson DF, Armstrong AJ, Concepcion R, ym. Enzalutamide versus bicalutamide in castration-resistant prostate cancer: the STRIVE trial. J Clin Oncol 2016;34:2098– 106. 35. Zurth C, Sandman S, Trummel D, ym. Higher blood–brain barrier penetration of 14C]apalutamide and 14C]enzalutamide compared to 14C]darolutamide in rats using whole-body autoradiography. J Clin Oncol 2019;37:156. 36. Armstrong AJ, Halabi S, Luo J, ym. Prospective multicenter validation of androgen receptor splice variant 7 and hormone therapy resistance in high-risk castration-resistant prostate cancer: the PROPHECY study. J Clin Oncol 2019;37:1120–9. 37. Joseph JD, Lu N, Qian J, ym. A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second-generation antiandrogens enzalutamide and ARN- 509. Cancer Discov 2013;3:1020–9. 38. de Bono JS, Chowdhury S, Feyerabend S, ym. Antitumour activity and safety of enzalutamide in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer previ- ously treated with abiraterone acetate plus prednisone for ≥24 weeks in Europe. Eur Urol 2018;74:37–45. 39. Robinson D, Van Allen EM, Wu Y, ym. In- tegrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell 2015;161:1215–28. 40. Virtanen V, Paunu K, Ahlskog JK, ym. PARP inhibitors in prostate cancer—the preclinical rationale and current clinical development. Genes (Basel), julkaistu verkossa 26.7.2019. DOI: 10.3390/ge- nes10080565. SIDONNAISUUDET Verneri Virtanen: Ei sidonnaisuuksia Hennevi Rautiola: Ei sidonnaisuuksia Matti Poutanen: Apuraha (Forendo Pharma, Orion Pharma), muut sidonnaisuudet (Forendo Pharma, perustajajäsen) Peter Boström: Apuraha (Profound inc, Syöpäjärjestöt), luentopalk- kio/asiantuntijapalkkio (Janssen, Astellas, Sanofi), luottamustoimet (Valvira, asiantuntija) Heikki Minn: Apuraha (Blue Earth Diagnostics, Merck, Philips, Roche, Syöpäjärjestöt), luentopalkkio/asiantuntijapalkkio (BMS, Merck, MSD Finland, Roche), korvaukset koulutus -ja kongressikuluista (Merck, Roche, Varian), luottamustoimet (Lounais-Suomen syöpäyhdistys (hallitus) Suomen onkologiayhdistys ry (puheenjohtaja) Suomen Syöpäinstituutti (tieteellinen neuvottelukunta) Valviran asiantunti- jalääkäri), hankkeet (Kansallinen syöpäkeskus, projektiryhmä), muut sidonnaisuudet (iRAD Molecular Imaging (hallitus)) Maria Sundvall: Apuraha (Suomen Akatemia, Sigrid Juseliuksen säätiö, Syöpäjärjestöt, Suomen Lääketieteen säätiö), luentopalkkio/ asiantuntijapalkkio (BMS, Ipsen, MSD, Roche), korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Pfizer, Novartis, BMS, Pierre Fabre, Roche, Lilly), luottamustoimet (AQSENS, tieteellinen neuvonantaja) VASTUUTOIMITTAJA Maija Tarkkanen Uusia työkaluja eturauhassyövän lääkehoitoon SUMMARY New drug treatment options for locally advanced and metastatic prostate cancer Prostate cancer is the most common cancer and the second most common cause of cancer-related mortality in men in Finland. Currently, key mechanisms of action of treatments for metastatic prostate cancer are based on the inhibition of the androgen receptor in prostate cancer cells. Several phase III trials showing positive results for antiandrogens in metastatic prostate cancer have recently been published. More efficient combinations and optimal sequence of existing therapies are currently being studied. In order to overcome castration resistance, novel drugs utilizing alternative mechanisms of action are likely required. The scientific rationale and clinical efficacy of treatments targeting androgen signaling in prostate cancer are discussed.