TIETEESSÄ | alkuperäistutkimus Eteisvärinää sairastavien  potilaiden antikoagulaatiohoito ja  palveluiden käyttö Suomessa Lähtökohdat Suoria antikoagulantteja ja varfariinia käytetään ei-läppäperäiseen eteisvärinään liittyvän aivohalvauksen estossa, mutta toistaiseksi eri antikoagulaatiolääkityksellä olevista suomalaisista potilaista on rajallisesti tosielämän tietoon perustuvia tutkimuksia. MeneteLMät Tutkimme rekisteritiedolla antikoagulaatiohoitoa saavien eteisvärinäpotilaiden palvelukäyttöä, lääkitystä sekä potilasprofiilia. Tarkastelimme lääkesegmenteittäin sosiaali- ja terveyspalvelujen käyttöä ja kustannuksia sekä aivotapahtumista ja ruoansulatuskanavan vuodoista johtuvia erikoissairaanhoidon ja perusterveydenhuollon käyntejä ja hoitopäiviä potilailla, jotka olivat käyttäneet vähintään vuoden samaa antikoagulanttia. tuLokset Varfariinia ja apiksabaania määrätään keskimäärin vanhemmille ja korkeamman riskin potilaille kuin muita antikoagulantteja. Eteisvärinäpotilaiden yhteenlasketut sote-palveluiden kustannukset olivat vuonna 2018 noin 2 miljardia euroa. Haittatapahtumista aivoinfarktit ja aivotapahtumien jälkitilat aiheuttivat eteisvärinä- potilaille eniten palvelukäyttöä. PääteLMät Eteisvärinäpotilaiden hoidosta kertyy yhteiskunnalle suuria kustannuksia. Suoria antikoagulantteja ja varfariinia käyttävien potilaiden välillä on eroja potilasprofiilissa sekä palvelukäytössä ja sen kustannuksissa. Oikein toteutettu antikoagulaatiohoito on tärkeää eteisvärinäpotilaan ennusteen kannalta (1). Vii- me vuosina suorat antikoagulantit (rivaroksa- baani, apiksabaani, dabigatraanieteksilaatti ja edoksabaani) ovat sivuuttaneet varfariinin ei- läppäperäiseen eteisvärinään liittyvän aivohal- vauksen estoon tarkoitetun antikoagulaatiolää- kityksen aloituksessa. Vuonna 2018 varfariinin käytöstä maksettiin lääkekorvauksia kaikissa potilasryhmissä noin 105 000 henkilölle, kun suorista antikoagulanteista korvauksia makset- tiin noin 140 000 henkilölle (2). Toistaiseksi antikoagulantteja käyttävistä suo- malaisista eteisvärinäpotilaista on vähän tutki- muksia. Rekisteritutkimuksissa on selvitetty eteisvärinäpotilaiden antikoagulanttien käytön muutoksia sekä eteisvärinäpotilaiden sosiaali- ja terveyspalvelujen käyttöä komplikaation jäl- keen (3,4). Lisäksi rekisteriaineistolla on arvioitu varfa- riinipotilaiden hoitoa ja komplikaatioiden riske- jä: FinWAF-tutkimuksen mukaan erityisesti po- tilaan hoitotasapainolla on suuri merkitys tukos- ja vuotoriskin ehkäisyssä (5). Sydän- ja verisuoni- peräinen kuolleisuus oli puolet ja sydän infarktin riski kolmanneksen pienempi potilailla, joilla hoidon hyvää tasapainoa kuvaava TTR (time in therapeutic range) oli > 80 %, kuin potilailla, joil- la se oli 60–70 % (5). Suorista anti koagulanteista vastaavaa rekisteritutkimusta ei ole tehty. Tämä tutkimus tarkastelee Terveyden ja hyvin voinnin laitoksen Hilmo- Avohilmo- ja SosiaaliHilmo-rekisteriaineistoilla suomalais- ten eteisvärinäpotilaiden lääkitystä (varfariini ja suorat antikoagulantit), profiilia ja palvelukäyt- töä. Hilmo-rekisterit ovat valtakunnallisia so- siaali- ja terveydenhuollon tiedonkeruu- ja ra- portointijärjestelmiä, joihin kerätään tietoja pal- veluiden käytöstä, hoitoon pääsystä ja hoito- käytännöistä (6). Niiden pohjana ovat palvelun- tuottajien sähköisistä järjestelmistä kerätyt hoi- toilmoitukset. Aineisto ja menetelmät Primaariaineistomme (n = 203 988) koostui suomalaisista eteisvärinäpotilaista, joilla oli vuosien 2015–2018 aikana Hilmo-rekistereissä vähintään yksi julkisen terveydenhuollon käynti antti Rissanen VTM, konsultti Nordic Healthcare Group Oy FRedRik heRse KTM, Senior Partner Nordic Healthcare Group Oy JaRi Rossi FT, dosentti, lääketieteellinen asiantuntija Bayer Oy niina säävuoRi Health Economics & Outcome Research Manager Bayer Oy Risto o. Roine neurologian professori (emeritus), ylilääkäri Turun yliopistollinen keskussairaala ja Turun yliopisto saMi PakaRinen LT, arviointiylilääkäri vs. HUS, Helsingin yliopistollinen keskussairaala kiRJaLLisuutta 1 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kardiolo- gisen Seuran asettama työryhmä. Eteisvärinä. Käypä hoito -suositus 9.6.2017. www.kaypahoito.fi 2 Fimea & Kela. Suomen lääketilasto 2018. Helsinki 2019. 3 Hellman T, Salo H, Kulathinal S ym. Oraalisten antikoagulanttien käyttö eteisvärinäpotilailla vuosina 2015–2017 – rekisteritut- kimus. Suom Lääkäril 2020;47: 2531–5. LiiTEaiNEiSTO pdf-versiossa www.laakarilehti.fi Sisällysluettelot SLL 21/2021 koRJattu 4.6.2021 www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot 1324 LääkäriLehti 21/2021 vsk 76 tai hoitopäivä, jonka yhteydessä oli eteisväri- nään viittaava ICD-10- (I48) tai ICPC-2- (K78) diagnoosikoodi. Lisäksi potilaalla tuli olla Hil- moon kirjattu palvelutapahtuma vuonna 2018; näin varmistettiin, että potilas oli kyseisenä vuonna elossa (liitekuvio 1). Potilaille poimittiin perustietoina sukupuoli, ikä (vuoden 2018 viimeisen Hilmo-kirjauksen hetkellä) sekä valitut liitännäissairaudet (liite- taulukko 1). Tulkinta liitännäissairaudesta teh- tiin, jos potilaalla oli vuosina 2015–2018 vähin- tään yhdessä käynti- tai hoitopäiväkirjauksessa sairauteen viittaava diagnoosikoodi (liitetau- lukko 1). Näiden tietojen perusteella laskimme potilaille myös keskimääräiset aivohalvausriskiä kuvaavat CHA2DS2-VASc-pisteet (7). Potilaiden lääkitys tunnistettiin AvoHilmoon kirjautuneiden lääkemääräysten ATC-koodeista (Anatomical Therapeutic Chemical). Lääkkeistä haettiin yleisimmät antikoagulaatiolääkkeet (varfariini, apiksabaani, rivaroksabaani ja dabi- gatraanieteksilaatti). Edoksabaanin jätimme tut- kimuksen ulkopuolelle käyttäjien pienen mää- rän vuoksi. Lääkemääräyksen perusteella jaoimme poti- laat kolmeen ryhmään: 1) varfariinin käyttäjät (määräys varfariinista 2015–2017 eikä muita lääkemääräyksiä antikoagulanteista samalla aika välillä), 2) suorien antikoagulanttien käyt- täjät (apiksabaani-, rivaroksabaani- tai dabigat- raanieteksilaattimääräys 2015–2017 eikä muita määräyksiä antikoagulanteista samalla aikavälil- lä) ja 3) suoraan antikoagulanttiin vaihtaneet käyttäjät (ensimmäinen määräys apiksabaania, rivaroksabaania tai dabigatraanieteksilaattia 2017 tai 2018 ja tätä edeltävä varfariinimääräys 2015, 2016 tai 2017) (liitekuvio 1). Rajasimme primaariaineistosta osapopulaa- tion (n = 82 470), johon kuuluivat kaikki varfa- riinia tai suoria antikoagulantteja käyttäneet eteisvärinäpotilaat, joiden lääkitys oli aloitettu ennen vuotta 2017, eikä siinä ollut tapahtunut muutoksia vuosien 2015–2018 aikana (liitekuvio 1). Rajaus mahdollisti liitännäissairauksien sekä palvelukäytön tarkastelun lääkesegmenteittäin potilailla, jotka olivat käyttäneet samaa lääkettä vähintään vuoden ennen tarkasteluvuotta 2018. Potilaille poimittiin kaikki erikoissairaanhoi- don (ESH) ja perusterveydenhuollon (PTH) käynnit ja hoitojaksot sekä kotihoidon ja tehos- tetun palveluasumisen tiedot. Palvelukäytölle arvioitiin vuotuiset kustannukset kertomalla hoitopäivien ja käyntien määrät niiden yksikkö- kustannuksilla vuoden 2018 rahanarvon mu- kaan (8). Primaariaineistosta arvioimme kaik- kien eteisvärinäpotilaiden vuotuiset julkisten sosiaali- ja terveyspalveluiden kustannukset. Tarkastelimme erikseen aivotapahtumista (aivoverenvuoto, aivoinfarkti, ohimenevä aivo- verenkiertohäiriö (TIA), aivotapahtumien jälki- tilat) ja ruoansulatuskanavan vuodoista (GI-vuo- to) aiheutuvaa palvelukäyttöä. Aivotapahtumiin ja GI-vuotoihin liittyvä palvelukäyttö tunnistet- tiin Hilmo-rekistereistä diagnoosikoodilla. Poti- laan palvelukäytön tulkittiin johtuvan aivo- tapahtumasta tai GI-vuodosta, jos hänellä oli vuoden 2018 käynti-/hoitopäiväkirjauksissa näi- hin viittaava diagnoosikoodi (liitetaulukko 1). Diagnooseja ei rajattu päädiagnooseihin, kos- ka tarkoituksemme oli kuvata haittatapahtumis- ta johtuvaa kokonaispalvelukäyttöä. Tutkimuk- sen tilastollisina menetelminä käytettiin suoria jakaumia, keskiarvoja sekä suhteellisia osuuksia. Tulokset Primaariaineiston ja siitä rajatun osapopulaation potilasprofiilit ja lääkitystiedot on kuvattu taulu- kossa 1. Aineiston potilaiden keskimääräinen ikä oli 76 vuotta ja osapopulaation 77,9 vuotta. Vuonna 2018 potilaista 38 %:lla oli varfariini- lääkitys. Apiksabaania tai rivaroksabaania käytti kumpaakin noin viidennes potilaista (tauluk ko 1). Lääketiedon kohdentaminen ei onnistunut 19 prosentille potilaista – heistä suurimmalle osalle ei löytynyt määräystä antikoagulaatiolääk- keestä. Lisäksi joukossa oli potilaita, joilla oli Hilmo-rekisterissä useampia suorien antikoa- gulanttien määräyksiä vuoden aikana. Taulukossa 2 potilasprofiilit on esitelty lääke- segmenteittäin. Varfariinia ja apiksabaania käyttävät potilaat olivat keskimäärin vanhempia ja he i l lä o l i keskimäär in korkeammat CHA2DS2-VASc-pisteet kuin rivaroksabaania tai dabigatraanieteksilaattia käyttävillä. Kaikissa lääkesegmenteissä keskimääräiset CHA 2 DS 2 - VASc-pisteet olivat 3 tai enemmän. Yleisin liitännäissairaus kaikissa segmenteis- sä oli kohonnut verenpaine (taulukko 2). Toi- seksi yleisin liitännäissairaus varfariinia tai apiksabaania käyttävillä oli sydämen vajaatoi- minta ja rivaroksabaania tai dabigatraanieteksi- laattia käyttävillä diabetes. Ikäryhmittäin eteisvärinäpotilaiden kustan- nuksissa oli merkittäviä eroja: alle 75-vuotiailla 4 Linna M, Keto J, Piuhola J ym. Eteisvärinäpotilaan sosiaali- ja terveydenhuoltopalvelujen käyttö komplikaation jälkeen. Suom Lääkäril 2017;35:1856–61. 5 Lehto M, Niiranen J, Korhonen P ym. Quality of warfarin therapy and risk of stroke, bleeding, and mortality among patients with atrial fibrillation: results from the nationwide FinWaF Registry. Pharmacoepidem Dr S 2017;26:657–65. 6 Terveyden ja hyvinvoinnin laitos. Hilmo. Sosiaali- ja terveydenhuol- lon hoitoilmoitus 2020. Määrittelyt ja ohjeistus. Voimassa 1.1.2020 alkaen. www.julkari.fi/ handle/10024/138288 7 Lip GYH, Nieuwlaat R, Pisters R ym. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest 2010;137:263–72. 8 Kapiainen S, Väisänen a, Haula T. Terveyden- ja sosiaalihuollon yksikkökustannukset Suomessa vuonna 2011. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos, Raportti 3/2014. 9 ahtiainen H. Kuuden suurimman kaupungin vanhusten sosiaali- ja terveyspalveluiden kustannusver- tailu vuonna 2018. Kuusikkotyö- ryhmän julkaisusarja 4/2019. 10 Camm aJ, Fox Kaa, Peterson E. Challenges in comparing the non-vitamin K antagonist oral anticoagulants for atrial fibrillation-related stroke prevention. Europace 2018;20:1– 11. 11 Patel MR, Mahaffey KW, Garg J ym. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883–91. 12 Granger CB, alexander JH, McMurray JJV ym. apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–92. 13 Conolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S ym. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–51. 14 Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E ym. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093–104. 1325LääkäriLehti 21/2021 vsk 76 TAULUKKO 1. suomalaiset eteisvärinäpotilaat 2015–2018 Aineisto Primaariaineisto Osapopulaatio n 203 988 82 470 Sukupuoli (nainen), % 47 47 Ikä Keskimääräinen ikä, v 76,0 77,9 < 65 v, % 14 9 65–75 v, % 27 26 > 75 v, % 59 65 Diagnoosi liitännäissairaudesta 2015–2018, % Sydämen vajaatoiminta 29 32 Kohonnut verenpaine 63 65 Diabetes 28 30 aivoverenkiertohäiriö (aivohalvaus tai Tia-kohtaus) 17 17 Valtimosairaus 20 21 Lääkesegmentit vuoden 2018 tiedon mukaan, % Varfariini 38 84 apiksabaani (Varfariinista apiksabaaniin vaihtaneet 2015–2018) 18 (9) 7 Rivaroksabaani (Varfariinista rivaroksabaaniin vaihtaneet 2015–2018) 17 (9) 6 Dabigatraanieteksilaatti (Varfariinista dabigatraanieteksilaattiin vaihtaneet 2015–2018) 8 (4) 3 Ei lääkitystietoa saatavilla tai useampia suoran antikoagulantin määräyksiä yhden vuoden aikana 19 – Potilaat, joilla eteisvärinään liittyvä iCD-10- tai iCPC-10-diagnoosikoodi vuosien 2015–2018 aikana sekä vähintään yksi julkisen terveydenhuollon tai sosiaalihuollon palvelutapahtuma vuonna 2018 (n = 203 988). Osapopulaatiossa mukana vain ne varfariinia ja suoria antikoagulantteja käyttäneet potilaat, joilla lääkitys aloitettu ennen vuotta 2017 eikä sitä ole muutettu vuosien 2015–2018 aikana (n = 82 470). TAULUKKO 2. eteisvärinää sairastavien potilaiden liitännäissairaudet ja Cha2ds2-vasc-pisteet vuonna 2018 lääkesegmenteittäin (n = 82 470) Lääkemääräys Varfariini Apiksabaani Rivaroksabaani Dabigatraanieteksilaatti n 69 443 5 740 5 066 2 221 Keskimääräinen ikä, v 78,1 77,0 74,3 73,3 65–74-vuotiaita, % 24 28 35 38 ≥ 75-vuotiaita, % 68 61 47 45 Nainen, % 46 52 47 46 Sydämen vajaatoiminta, % 34 29 20 19 Kohonnut verenpaine, % 65 67 63 64 Diabetes, % 31 28 25 25 aivoverenkierron häiriö, % 16 18 13 21 Valtimosairaus, % 23 17 13 13 CHa2DS2-Vasc-pisteet, keskiarvo 3,9 3,7 3,1 3,2 palvelukäytön kokonaiskustannukset olivat kes- kimäärin 4 900 euroa ja yli 75-vuotiailla noin 13 000 euroa (kuvio 1). Yli 75-vuotiailla kustan- nukset olivat kaikissa lääkesegmenteissä lähes 2,5-kertaiset verrattuna alle 75-vuotiaisiin. Eteisvärinäpotilaiden yhteenlasketut julkisten sosiaali- ja terveyspalveluiden kustannukset oli- vat vuonna 2018 noin 2 miljardia euroa. Sosiaalipalveluiden kustannukset korostuivat yli 75-vuotiailla ja niiden osuus kokonaiskus- tannuksista oli kaikissa lääkesegmenteissä noin puolet (kuvio 1). Alle 75-vuotiailla sosiaalipalve- lut kerryttivät kustannuksista noin neljäsosan. Kaikissa segmenteissä (poikkeuksena alle 75-vuotiaat rivaroksabaanin käyttäjät) eniten ESH- ja PTH-käyntejä aiheutui aivoinfarkteista (kuvio 2, liitekuvio 2). Myös aivotapahtumien jälkitilat olivat usein eteisvärinäpotilaiden palvelu käytön taustalla. Aivotapahtumista johtuneita ESH- ja PTH- käyntejä oli alle 75-vuotiailla potilasmäärään suhteutettuna eniten varfariinin ja vähiten riva- roksabaanin käyttäjillä. Yli 75-vuotiailla aivo- tapahtumista johtuneita käyntejä oli eniten apiksabaanin käyttäjillä. Alle 75-vuotiailla GI-vuotoon liittyviä ESH- ja PTH-käyntejä oli potilasmäärään suhteutettuna eniten dabigatraanieteksilaatin ja vähiten riva- roksabaanin käyttäjillä (kuvio 2). Yli 75-vuotiail- la vastaavia käyntejä oli eniten varfariinin ja vä- hiten rivaroksabaanin käyttäjillä. GI-vuotoon liittyviä hoitopäiviä oli alle 75-vuotiailla eniten varfariinin ja yli 75-vuotiailla dabigatraanietek- silaatin käyttäjillä. 1326 LääkäriLehti 21/2021 vsk 76 Osapopulaatiosta tarkasteltiin myös suorien antikoagulanttien annoskokoja ikäryhmittäin. Alle 75-vuotiailla pienennetty lääkeannos oli apiksabaanin käyttäjistä 4 %:lla (normaali 5 mg, pienennetty 2,5 mg), rivaroksabaanin käyttäjistä 6 %:lla (normaali 20 mg, pienennetty ≤ 15 mg) ja dabigatraanieteksilaatin käyttäjistä 7 %:lla (normaali 150 mg, pienennetty ≤ 110 mg). Vas- taavasti yli 75-vuotiaista apiksabaanin käyttäjistä pienennetty annos oli 44 %:lla, rivaroksabaanin käyttäjistä 28 %:lla ja dabigatraanieteksilaatin käyttäjistä 69 %:lla. Pohdinta Tämä on ensimmäinen tosielämän tietoon pe- rustuva tutkimus suomalaisten varfariinia ja suoria antikoagulantteja käyttävien eteisvärinä- potilaiden potilasprofiileista ja palvelukäytöstä. Tutkimuksen primaariaineistolla selvitettiin eteisvärinäpotilaiden lääkitystä, profiilia sekä julkisten sote-palveluiden käytön kokonaiskus- tannuksia vuodelta 2018. Primaariaineistosta rajatulla osapopulaatiolla tarkastelimme iän ja antikoagulaatiolääkityksen mukaisia potilaspro- fiileja, palvelukäyttöä ja sen kustannuksia sekä aivotapahtumista ja GI-vuodoista johtuvien ESH- ja PTH-käyntien ja hoitopäivien määrää. Eteisvärinäpotilaiden hoidosta kertyy yhteis- kunnalle merkittäviä kustannuksia. ESH- ja PTH- käyntien ja hoitojaksojen sekä palveluasu- misen ja kotihoidon yhteenlasketut kustannuk- set olivat primaariaineiston eteisvärinäpotilailla noin 2 miljardia euroa vuonna 2018. Yli vuoden samaa antikoagulanttia käyttäneen yli 75-vuo- tiaan eteisvärinäpotilaan keskimääräiset palve- lukustannukset olivat yli 13 000 euroa. Tämä on noin 3 000 euroa enemmän kuin vastaavan ikäi- sellä suomalaisella keskimäärin (9). Aikaisemmissa tutkimuksissa on osoitettu, että erityisesti aivohalvauksen saaminen lisää hoidon kustannuksia merkittävästi: Aivoinfark- tia seuranneena vuonna potilaiden keskimää- räiset kustannukset yllä mainituissa palveluissa olivat noin 39 000 euroa (4). Myyntilupatutkimuksissa suoria antikoagu- lantteja on verrattu varfariiniin, mutta tutki- musasetelmissa olevien erojen ja potilaiden eri- laisten tukos- ja vuotoriskien takia suorien anti- koagulanttien vertailu toisiinsa on haasteellista (10–14). Tutkimuksemme osoittaa, että Suo- KUVIO 1. eteisvärinää sairastavien potilaiden palveluiden keskimääräiset kustannukset vuonna 2018 lääkesegmenteittäin ja iän mukaan (n = 82 470) Palveluasuminen PTH jaksot PTH käynnit ESH jaksot ESH käynnit Kotihoito ≥ 75 v< 75 v (n = 46 912)(n = 22 531) ≥ 75 v< 75 v (n = 3 479)(n = 2 261) ≥ 75 v< 75 v (n = 2 516)(n = 2 550) ≥ 75 v< 75 v (n = 996)(n = 1 225) ≥ 75 v< 75 v (n = 53 943)(n = 28 567) DabigatraanieteksilaattiVarfariini Abiksabaani Rivaroksabaani Kaikki potilaat 5 240 € 13 425 € 4 454 € 11 305 € 3 367 € 8 974 € 3 100 € 8 897 € 4 920 € 12 997 € 738 837 1 225 1 072 397 971 2 701 820 1 531 853 2 416 5 104 651 623 917 1 009 424 830 2 479 686 1 402 833 2 108 3 797 506 579 756 841 305 380 2 112 692 1 192 759 1 552 2 667 395 587 749 858 84 427 2 123 672 1 237 765 1 766 2 334 696 787 1 139 1 037 377 884 2 649 803 1 502 845 2 343 4 855 3,9 (74 %) 5,9 (44 %) 3,2 (72 %) 5,4 (48 %) 2,7 (80 %) 4,8 (53 %) 2,6 (84 %) 4,8 (54 %) 3,7 (76 %) 5,8 (45 %) Lääkesegmentti 1327LääkäriLehti 21/2021 vsk 76 sidonnaisuudet antti Rissanen: Palkkiot osallistumi- sesta tutkimuksen toteutukseen (Bayer), korvaus käsikirjoituksen kirjoittamisesta tai tarkistamisesta (Bayer). Fredrik Herse: Palkkiot osallistumisesta tutkimuksen toteutukseen (Bayer), korvaus käsikirjoituksen kirjoittamisesta tai tarkistamisesta (Bayer). Jari Rossi: Työsuhde (Bayer). Niina Säävuori: Työsuhde (Bayer). Risto O. Roine: asiantuntijatehtävät (Bayer), konsultointi (Bayer, BMS-Pfizer), asiantuntijalausunto (Orion Pharma), luentopalkkiot (Bayer, BMS-Pfizer), osakkeet/optiot (Orion Pharma), kliiniset tutkimukset (Bayer Oy, BMS-Pfizer). Sami Pakarinen: Luentopalkkiot (BMS/Pfizer, Bayer, Boehringer–ingelheim, abbott, Suomen kardiologinen seura, Biotronik, MSD), korvaus koulutusai- neiston tuottamisesta (abbott, BMS/ Pfizer), matka-, majoitus- ja kokouskulut (BMS/Pfizer, apotti). messa eri antikoagulantteja määrätään kliini- sessä käytössä erilaisille potilasryhmille kuin myyntilupatutkimuksissa: varfariinia ja apiksa- baania määrätään keskimäärin vanhemmille ja korkeamman riskin potilaille kuin rivaroksa- baania ja dabigatraanieteksilaattia. Päähavaintomme mukaan eri antikoagulaa- tiolääkitystä saavien potilasryhmien välillä on eroja potilasprofiilissa, kokonaispalvelukäytössä sekä haittatapahtumiin liittyvässä palvelukäy- tössä. Aineistosta ei kuitenkaan ole mahdollista tehdä suoria johtopäätöksiä erojen syistä. Taus- talla voivat olla potilaskohtaiset lääkkeen valin- taan ja käyttöön liittyvät asiat. Tutkimuksen keskeisimmät rajoitteet liittyvät aineiston rajauksiin. On mahdollista, että rajaa- malla osapopulaatio vakiintuneisiin antikoagu- lanttien käyttäjiin aineistoomme on valikoitu- nut potilaita, joilla lääkkeen käyttöön liittyviä haittatapahtumia on verrattain vähän. Tämä va- likoituminen koskee mahdollisesti erityisesti varfariinia käyttäviä potilaita. Lisäksi ESH- ja PTH-käyntien ja hoitopäivien KUVIO 2. eteisvärinää sairastavien potilaiden aivoinfarktista, aivoverenvuodosta, tia-kohtauksesta, aivotapahtumien jälkitiloista sekä ruoansulatuskanavan vuodosta johtuneet käynnit ja hoitopäivät vuonna 2018 lääkesegmenteittäin ja ikäryhmittäin (n = 82 470) 194 85 126 162 138 156 87 107 651 1 193 1 152 1 195351 599 395 241 19 15 5 13 19 25 17 31 64 28 20 24 85 54 41 156 Aivoinfarkti Aivoverenvuoto TIA Aivotapahtumien jälkitilat GI-vuoto Varfariinin käyttäjät Apiksabaani Rivaroksabaani Dabigatraani- eteksilaatti Suorien anti- koagu- lanttien käyttäjät Varfariinin käyttäjät Apiksabaani Rivaroksabaani Dabigatraani- eteksilaatti Suorien anti- koagu- lanttien käyttäjät (1 225) 68,6 ≥ 75 v< 75 v ≥ 75 v< 75 v ≥ 75 v< 75 v Kaikki potilaat (n) ja haittatapahtuman v. 2018 saaneita / 1 000 potilasta (996) 85,3 (22 531) 54,2 (2 261) 47,3 (2 550) 33,3 (46 912) 65 (3 479) 76,2 (2 516) 52,1 (1 225) 8,2 (996) 27,1 (22 531) 10,3 (2 261) 8,4 (2 550) 5,1 (46 912) 14,6 (3 479) 15,2 (2 516) 14,7 ESH- ja PTH-käyntiä / 1 000 potilasta ESH- ja PTH-hoitopäivää / 1 000 potilasta aivotapahtumien tarkemmat luvut liitekuviossa 2. Sarakkeessa oikealla potilaiden kokonaismäärä sekä niiden potilaiden määrä / 1 000 potilasta, joilla oli vuonna 2018 vähintään yksi Hilmoon kirjattu aivotapahtumaan tai ruoansulatuskanavan vuotoon (Gi-vuoto) liittyvä käynti tai hoitopäivä. tarkastelu pitää sisällään potilaiden kaikki ta- pahtumat, joiden yhteydessä on haittatapahtu- man diagnoosikoodi. Käyntien ja hoitopäivien määristä ei voi tulkita yksittäisten haittatapahtu- mien ilmaantuvuutta. Hilmo-rekisterien tietoi- hin voi myös sisältyä epätarkkuuksia johtuen rekisterien rajauksista ja mahdollisesti erilaisis- ta kirjauskäytännöistä. Lääketietojen poimintaan käytimme AvoHil- moon kirjattua lääkemääräystä. Kuten rekisteri- tutkimuksissa yleensä, aineiston perusteella ei voi päätellä, onko potilas myös ottanut määrätyn lääkkeen. Aineisto ei myöskään anna vastausta siihen, kuinka kauan eri lääkesegmenttien poti- laat ovat eteisvärinää keskimäärin sairastaneet. Tuloksemme korostavat tarvetta lisätutki- muksille liittyen eteisvärinän lääkehoitokäytän- töihin sekä mahdollisiin eroihin eri suorien anti koagulanttien soveltuvuudessa korkean aivo halvausriskin potilaille. ● Tutkimus on saanut taloudellista tukea Bayer Oy:ltä. Tämä TIeDeTTIIn • Suorat antikoagulantit ovat sivuuttaneet antikoagulaatiolääkityksen aloituksessa varfariinin ei-läppäperäiseen eteisvärinään liittyvän aivohalvauksen estossa. • Varfariinipotilailla hoitotasapainolla on suuri merkitys tukos- ja vuotoriskin kannalta. TUTKImUS OPeTTI • eteisvärinäpotilaiden julkisten sosiaali- ja terveyspalveluiden kustannukset olivat vuonna 2018 noin 2 miljardia euroa. • Kustannuksista noin 50 % kertyi erikoissairaanhoidon- ja perusterveydenhuollon palveluista ja 50 % palveluasumisesta ja kotihoidosta. Suurimmat potilaskohtaiset kustannukset olivat varfariinia käyttävillä potilailla. • Varfariinia ja apiksabaania määrätään keskimäärin vanhemmille ja korkeamman riskin potilaille kuin rivaroksabaania ja dabigatraanieteksilaattia. EnglISh vErSIon | www.laakarilehti.fi/english Anticoagulation and use of services in patients with atrial fibrillation in Finland 1328 LääkäriLehti 21/2021 vsk 76 Anticoagulation and use of services in  patients with atrial fibrillation in Finland BaCkgRound Direct anticoagulants and warfarin are used to prevent strokes associated with non-valvular atrial fibrillation, but there is only limited information on Finnish patients. Methods Here, we report the use of primary, specialized and social care services, medication and profile of Finnish aF-patients with anticoagulation therapy based on real-world registry data. in addition, we observed in more detail those aF-patients who had used a particular anticoagulant for at least one full year, disaggregated by age and medication. For this, we looked at the service use and costs, as well as primary and specialized care visits and treatment days due to a selected event (brain events and gastrointestinal bleeding) during the year 2018. ResuLts Warfarin and apixaban are prescribed, on average, to older and higher-risk patients than other anticoagulants. The total costs of aF-patients’ service use in 2018 were around 2 billion euros. Strokes and post- stroke conditions where behind most of the primary and specialized visits and treatment days. ConCLusions The treatment of aF-patients incurs significant costs to society. Patients taking direct anticoagulants and warfarin differ in terms of patient profile and service use and its costs. Correctly implemented anticoagulant therapy is important for the prognosis of atrial fibrillation patients (1). In recent years, direct oral antico- agulants (rivaroxaban, apixaban, dabigatran etexilate and edoxaban) have overtaken warfarin in the initiation of anticoagulation therapy to prevent strokes associated with nonvalvular atrial fibrillation. In 2018, drug reimburse- ments for warfarin use were paid in all patient groups to approximately to 105,000 patients and for direct oral anticoagulant use to approxi- mately 140,000 patients (2). For the moment, there are very few studies based on real-life data from Finnish atrial fibril- lation patients on anticoagulant therapy. Earlier studies have investigated the use of anticoagu- lants among patients with atrial fibrillation, and the costs of social and health care services for atrial fibrillation patients after complications (3, 4). Finnish register data has also been used to evaluate the treatment and complication risks of patients on warfarin: according to the Fin- WAF study, particularly the patient’s time in therapeutic range (TTR) has a great significance for the risk of thrombosis or bleeding (5). Ac- cording to the same study, cardiovascular mor- tality was 50% lower and the risk of myocardial infarction one-third lower in patients whose TTR (time in therapeutic range) was > 80% compared with patients whose TTR was 60– 70% (5). No corresponding register study has been carried out with direct oral anticoagulants. Based on the register data from the data on inpatient care (Hilmo), outpatient care (Avo- hilmo) and social benefits (SosiaaliHilmo), our study examines the medication (warfarin and direct oral anticoagulants), profile, and the use of services in Finnish atrial fibrillation patients. The Hilmo-registers are national social and health care data collection and reporting sys- tems, which collect data on the use of services, access to treatment, and treatment practices (6). They are based on care notifications collected from the electronic systems of service providers. Materials and methods The primary data (n = 203,988) comprised of Finnish atrial fibrillation patients who had in the Hilmo data in 2015–2018 at least one visit or inpatient day in public health care related to the diagnosis codes ICD-10 (I48) or ICPC-2 (K78) indicative of atrial fibrillation. In addition, antti Rissanen MSSc, consultant Nordic Healthcare Group Oy FRedRik heRse MSc (Econ and Bus admin), Senior Partner Nordic Healthcare Group Oy JaRi Rossi PhD, adjunct Professor, Medical advisor Bayer Oy niina säävuoRi Health Economics & Outcome Research Manager Bayer Oy Risto o. Roine MD/PhD, Professor Emeritus and Chairman of the Division of Clinical Neurosciences Turku University Hospital and University of Turku saMi PakaRinen MD/PhD, Chief Medical Officer of Clinical auditing (deputy) Helsinki University Central Hospital and University of Helsinki EnglISh vErSIon LääkäriLehti 21/2021 vsk 76 1328a the patient had to have a service event recorded in Hilmo in 2018 to ensure that the patient was alive in that year (Fig. 1). The basic information collected from the patients included sex, age (age at the time of last Hilmo recording in 2018) and selected comorbidities (Table 1). The patient was interpreted to have a comorbidity if there was at least one recorded visit or inpatient day with a diagnosis code indicative of the dis- ease during 2015–2018 (Table 1). Based on this data, the CHA2DS2-VASc score depicting the ave rage stroke risk was also calculated for the patients (7). The medication of patients was identified from the ATC (Anatomical Therapeutic Chemi- cal) codes of drug prescriptions recorded in AvoHilmo. The analysis focused on the most common anticoagulant drugs (warfarin, apixa- ban, rivaroxaban and dabigatran etexilate). Edoxaban was left outside of the study due to the small number of users. On the basis of the drug prescriptions, the patients were divided in- to three segments: 1) warfarin users with a pre- scription for warfarin in 2015–2017 and no oth- er drug prescriptions for anticoagulants within the same time period, 2) users of direct oral an- ticoagulants who had in 2015–2017 prescrip- tions for apixaban, rivaroxaban or dabigatran etexilate and no other drug prescriptions for an- ticoagulants within the same time period, and 3) patients who had changed to a direct antico- agulant and whose first prescription was for apixaban, rivaroxaban or dabigatran etexilate in 2017 or 2018 and a prior warfarin prescription in 2015, 2016 or 2017 (Fig. 1). A sub-population (n = 82,470) was defined from the primary data, including all the pa- tients on warfarin or direct oral anticoagulants whose drug therapy had been started before 2017 with no changes during 2015–2018 (Fig. 1). This definition made it possible to examine comorbidities and the use of services in each medication segment in patients who had been on the same medication for at least one year prior to the examined year 2018. All data on pri- mary health care and specialized care visits and treatment periods as well data on home care and intensive residential care were collected for FIGURe 1. Formation of the primary data and sub-population of atrial fibrillation patients Defined to include patients whose drug therapy was started before 2017 and had not changed in 2015–2018 Primary data Patients with atrial fibrillation in 2018 ~204,000 DOAC-users ~44,000 patiets (21%) Others ~38k patients (19%) Rivaroxaban ~18,000 patients (9%) From this data the following patients were collected: 1) had at least one record of a visit/inpatient day with diagnosis code (I48 – ICD-10 or K78 –ICPC-2) in Hilmo-data in 2015-2018 2) had a record of a visit/inpatient day in Hilmo-data in 2018 Warfarin users, ~69,000 patients (34%) Apikxaban ~6,000 patients (3%) Rivaroxaban ~5,000 patients (2%) Dabigatran etexilate ~2,000 patients (1%) Sub- population Collection of medication data • Warfarin users: The patient was prescribed warfarin (ATC code B01AA03) in 2015–2017, the patient was not prescribed DOAC medication in any one year • 1DOAC-users:The patient was prescribed DOAC medication (ATC codes B01AF02 – apixaban, B01AF01 – rivaroxaban, B01AE07 – dabigatran etexilate) in 2015-2017, the patien was prescribed only one DOAC in the reviewed period • 1Patients who had changed to DOAC medication: The patient was prescribed DOAC medication for the first time in 2017 or 2018, the patient had previously been prescribed warfarin in 2015, 2016 or 2017 prior to the prescription of DOAC medication 1) Direct oral anticoagulants Patients who had changed to DOAC medication on 2017-2018 ~45,000 patients (22%) Apixaban ~19,000 patients (9%) Rivaroxaban ~17,000 patients (8%) Dabigatran etexilate ~8,000 patients (4%) Apikxaban ~19,000 patients (9%) Dabigatran etexilate ~8,000 patients (4%) Data on DOAC- medication missing ~29,000 patients (14%) Several DOAC- medications ~9,000 patients (4%) Warfarin users ~78,000 patiens (38%) LääkäriLehti 21/2021 vsk 761328b the patients. Institutional care in social care was not included in the review. The annual costs re- lated to the use of services were evaluated by multiplying the number of inpatient days and visits in different services by the unit costs ac- cording to the monetary value in 2018 (8). Based on the primary data, we also estimated the combined yearly public social and health service cost for atrial fibrillation patients. We studied separately the service use of re- sulting from cerebrovascular events (intracere- bral hemorrhage, ischemic stroke, transient is- chemic attack, sequelae of cerebral events) and gastrointestinal bleedings (GI-bleeding). The service use related to cerebrovascular events and GI-bleeding was identified from Hilmo- registers based on a diagnosis code. The patient was interpreted to have service use resulting from cerebral events or GI-bleed- ing, if there was a diagnosis code indicative of these events in the visit or inpatient day record- ings in 2018 (Table 1). Diagnoses were not re- stricted to the main diagnoses because the pur- pose was to describe the entire use of services caused by adverse events. Statistical methods used in the study included direct distributions, mean values, and relative proportions. Results Patient profiles in the primary data and in the sub-population defined from it as well as the medication data are described in Table 2. The average age of patients was 76 years in the en- tire material and 77.9 years in the sub-popula- tion. In 2018, 38% of all the patients had warfarin medication. Approximately every fifth patient used either apixaban or rivaroxaban (Table 2). TAbLe 1. diagnosis codes of associated diseases and adverse events collected for the patients Diagnosis codes of associated diseases and adverse events, ICD-10 (ICPC-2) Associated diseases Systolic cardiac insufficiency iCD-10: i50 - Cardiac insufficiency iCPC-2: K77: Cardiac insufficiency Hypertension iCD-10: i10-i15 – Hypertension iCPC-2: K86: Hypertension, uncomplicated; K87: Hypertension, complicated Diabetes iCD-10: E11 – adult type diabetes, iCD-10 – Diabetes mellitus iCPC-2: T89: Diabetes, type 1; T90: Diabetes, type 2 Stroke or Tia One of the following iCD-10 diagnoses: i61 – Cerebral hemorrhage, i63 – Stroke, G45 - Transient ischemic attacks and closely related syndromes iCPC-2: K90 – Stroke; K89 – Tia/Transient ischemic attack arterial disease One of the following iCD-10 diagnoses: i21 – Myocardial infarction, i70-i79 Peripheral vascular diseases iCPC-2: K75 – acute myocardial infarction; K92 – atherosclerosis/peripheral vascular disease; K99 – Cardiovascular disease other; K06 – Prominent veins Adverse events Stroke (ischemic) iCD-10: i63 – Cerebral infarction, (Sequelae i69.3) iCPC-2: K90 – Stroke/cerebrovascular event intracerebral hemorrhages: iCD-10: i61 – intracerebral hemorrhage (sequelae i69.1), i62 – Other and unspecified nontraumatic intracranial hemorrhage (sequelae i69.2) ) Tia iCD-10: G45 – Transient cerebral ischemic attacks and related syndromes, iCPC-2: K89 – Tia/Transient ischemic attack Gi bleedings iCD-10: K92 – Other diseases of digestive system (Hematemesis, Melena, Gastrointestinal hemorrha- ge, unspecified), K25 – Gastric ulcer, K26 – Duodenal ulcer, K27 – Peptic ulcer, site unspecified, K28 – Gastrojejunal ulcer iCPC-2: D14 – Hematemesis, D15 – Melena, D85 – Duodenal ulcer, D86 – Peptic ulcer, other LääkäriLehti 21/2021 vsk 76 1328c The drug or prescription data was not available for 19% of patients – no prescription for an an- ticoagulant was found for most of them. In ad- dition, there were patients with several pre- scriptions for direct oral anticoagulants during the same one year in the Hilmo data. Table 3 shows patient profiles by drug seg- ments. Patients on warfarin and apixaban were on average older and had higher CHA 2 DS 2 -VASc scores than patients on rivaroxaban or dabi- gatran etexilate. In all drug segments, the mean CHA 2 DS 2 -VASc score was three or higher. The most common comorbidity in all seg- ments was hypertension (Table 3). The second most common comorbidity was heart failure in TAbLe 2. Finnish atrial fibrillation patients with an iCd-10 or iCPC-10 diagnosis code related to atrial fibrillation in 2015–2018 and at least one service event in public health care or social care in 2018 (n = 203,988) materials Primary data Sub-population n 203,988 82,470 Gender (female) 47 % 47 % Age average age 76.0 77.9 <65 years 14 % 9 % 65–75 years 27 % 26 % >75 years 59 % 65 % Diagnosis of associated disease in 2015–2018 Cardiac insufficiency 29 % 32 % Hypertension 63 % 65 % Diabetes 28 % 30 % Cerebrovascular disorder (stroke or Tia) 17 % 17 % arterial disease 20 % 21 % Drug segments according to data from 2018 Warfarin 38 % 84 % apixaban 18 % 7 % (Patients who switched from warfarin to apixaban in 2015–2018) (9%) Rivaroxaban 17 % 6 % (Patients who switched from warfarin to rivaroxaban in 2015–2018) (9%) Dabigatran etexilate 8 % 3 % (Patients who switched from warfarin to dabigatran etexilate in 2015–2018) (4%) No medication data available or several prescriptions of direct oral anticoagulants within one year 19 % - The sub-population included only those patients using warfarin and direct oral anticoagulants whose drug therapy was started before 2017 and had not been changed during 2015–2018 (n = 82,470). warfarin and apixaban users, and diabetes in dabigatran etexilate and rivaroxaban users. In age groups, there were significant differ- ences in the costs of atrial fibrillation patients: the total costs of service use for patients under the age of 75 years were on average 4,900 euros and approximately 13,000 euros for patients over the age of 75 years (Fig. 2). The costs for patients over the age of 75 years were in all drug segments on average about 2.5-fold com- pared with those for patients under the age of 75 years. Based on the primary data, the esti- mated combined public social and health ser- vice cost for atrial fibrillation patients in 2018 were approximately 2 billion euros. The share of social services of the costs was pronounced for patients over the age of 75 years and they comprised about half of the total costs in all drug segments (Fig. 2). For patients un- der the age of 75 years, the share of social ser- vices was about one fourth of the costs. In all segments (with the exception of rivar- oxaban patients under the age of 75 years), the most visits to specialized and primary health care were due to ischemic strokes (Fig. 3 and 4). In addition to ischemic strokes, sequelae of cer- ebrovascular events were often also the reason for atrial fibrillation patients’ use of services. In relation to the number of patients, patients on warfarin had the most visits to specialized and primary health care due to the combined num- ber of cerebral events in patients under the age of 75 years, and patients on rivaroxaban had the least visits. In patients over the age of 75 years, patients on apixaban had the most visits due to the number of cerebral events. In relation to the number of patients, patients on dabigatran etexilate had the most visits to special and primary health care due to GI-bleed- ing in patients under the age of 75 years, and patients on rivaroxaban had the least visits (Fig. 3). In patients over the age of 75 years, patients receiving warfarin had the most visits and pa- tients on rivaroxaban the least visits. Patients under the age of 75 years receiving warfarin and patients over the age of 75 years receiving dabigatran etexilate had the largest number of GI-bleeding related treatment days. The dosage sizes of direct oral anticoagulants were also examined from the sub-population by age groups. In patients under the age of 75, four percent of apixaban users, six percent of ri- LääkäriLehti 21/2021 vsk 761328d FIGURe 2. Costs of services for atrial fibrillation patients in 2018 by drug segments and age (n = 82,470) <75yr (n = 22,531) ≥75yr (n = 46,912) <75yr (n = 2,261) ≥75yr (n = 3,479) <75yr (n = 2,550) ≥75yr (n = 2,516) <75yr (n = 1,225) ≥75yr (n = 996) <75yr (n = 28,567) ≥75yr (n = 53,903) Drug segment Warfarin Apixaban Rivaroxaban Dabigatran etexilate All patients 1 738€ 2 701€ 651€ 2 479€ 2 112€ 2 123€ 696€ 2 649€837€ 820€ 623€ 686€ 692€ 672€ 787€ 803€ 1 225€ 1 531€ 917€ 1 402€ 756€ 1 192€ 749€ 1 237€ 1 139€ 1 502€ 1 072€ 853€ 1 009€ 833€ 841€ 759€ 858€ 765€ 1 037€ 845€ 2 416€ 424€ 2 108€ 305€ 1 552€ 84€ 1 766€ 377€ 2 343€ 971€ 5 104€ 830€ 3 797€ 2 667€ 2 334€ 884€ 4 855€ 8 897€€ 579€ 380€ 427€ 506€ 3 367€€ 4 920€€ 397€ 8 974€€ 5 240€€ 4 455€€ 11 305€€ 3 100€€ 12 998€€13 426€€ 395€587€ 4 797€ (54%)2 590€ (84%) 2 682€ (80%) 3 200€ (72%) 5 400€ (48%) 5 799€ (45%)3 658€ (76%) 5 905€ (44%)3 872€ (74%) 4 755€ (53%) Residential care Specialized care periods Homecare Visits to specialized care Visits to primary health care Primaet health care periods varoxaban users, and seven percent of dabi- gatran etexilate users were on a reduced drug dose (apixaban: Eliquis, 5mg large dose; 2.5mg reduced dose; rivaroxaban: Xarelto, 20mg large; ≤15mg reduced; dabigatran etexilate: Pradaxa, 150mg large, ≤110mg reduced). Respectively, in patients over the age of 75 years and older, 44 percent of apixaban users, 28 percent of rivar- oxaban users and 69 percent of dabigatran etex- ilate users were on a reduced dose. TAbLe 3. Comorbidities of atrial fibrillation patients and Cha2ds2-vasc scores in 2018 by drug segments (n = 82,470) Anticoagulant Warfarin Apixaban Rivaroxaban Dabigatran etexilate n 69,443 5,740 5,066 2,221 average age 78,1 77,0 74,3 73,3 65–74 years of age 24 % 28 % 35 % 38 % Over 75 years of age 68 % 61 % 47 % 45 % Female 46 % 52 % 47 % 46 % Cardiac insuffiency 34 % 29 % 20 % 19 % Hypertension 65 % 67 % 63 % 64 % Diabetes 31 % 28 % 25 % 25 % Cerebrovascular disturbance 16 % 18 % 13 % 21 % arterial disease 23 % 17 % 13 % 13 % CHa2DS2-score (average) 3,9 3,7 3,1 3,2 Conclusions This is the first study based on real-world data of patient profiles and use of services related to Finnish atrial fibrillation patients on warfarin and direct oral anticoagulants. The primary data of the study was used to examine the medica- tion and profile of atrial fibrillation patients and their total costs of using public social welfare and health care services in 2018. In addition, the patient profiles, the use of services and re- LääkäriLehti 21/2021 vsk 76 1328e FIGURe 3. visits and inpatient days due to ischemic stroke, intracerebral hemorrhage, tia, sequelae to cerebrovascular events, and gi bleeding in atrial fibrillation patients in 2018 by drug segments and age groups (n = 82,470) Warfarin users Direct oral anticoagulant users Apixaban Rivaroxaban Dabigatran etexilate Visits per 1,000 patients Inpatient days per 1,000 patients <75yr ≥75yr <75yr ≥75yr Warfarin users Direct oral anticoagulant users Apixaban Rivaroxaban Dabigatran etexilate 126 194 85 162 All patientns (n) and patients with adverse effect in 2018 per 1,000 patients <75yr ≥75yr (22,531) 54,2 (46,912) 65,0 (2,261) 47,3 (3,479) 76,2 (2,550) 33,3 (2,516) 52,1 (1,225) 68,6 (996) 85,3 Ischemic stroke TIA Intracerebral hemorrhage Sequelae of cerebrovascular events 138 107 156 87 651 1 193 1 195 1 152 599 395 351 241 (22,531) 10,3 (46,912) 14,6 (2,261) 8,4 (3,479) 15,2 (2,550) 5,1 (2,516) 14,7 (1,225) 8,2 (996) 27,1 19 15 5 13 19 25 17 31 64 28 20 24 85 54 41 156 GI-bleeding More detailed numbers of cerebral events are in Fig. 4. Column on the right displays the total number of patients and the number of those patients/1,000 patients, who had at least one visit or treatment day associated with ischemic stroke or Gi-bleeding registered in Hilmo in 2018. lated costs and the number of visits and inpa- tient days in special and basic health care due to cerebral events and GI bleedings were analyzed in the sub-population defined from the primary data, according to the age and drug segment. Significant costs are accrued to the society from the atrial fibrillation patient population. The combined costs of visits and inpatient days in specialized and primary health care and of residential care and home care were in the atri- al fibrillation patients included in the primary data about 2 billion euros in 2018. In atrial fi- brillation patients over 75 years of age using the same medication for at least one year, the aver- age service-related costs per person were over 13,000 euros in 2018. This is approximately 3,000 euros more than the average for a Finnish person of the same age (9). In earlier studies, it has been shown that particularly the occurrence of stroke increases the treatment costs signifi- cantly: in the year following the stroke, the aver- age costs of patients for the above-mentioned services were about 39,000 euros per year (4). In marketing authorization studies, direct oral anticoagulants have been compared with warfarin but due to the differences in study de- signs and in the patients’ risk of thrombosis or bleeding, comparing direct oral anticoagulants with each other is challenging (10–14). Our study shows that in Finland different anticoagu- lant therapies are prescribed in clinical use to different patient groups in comparison to mar- keting authorization studies: warfarin and apixaban are prescribed on average to older and higher-risk patients than rivaroxaban and dabi- gatran etexilate. According to our main finding, there are differences in the patient profiles, use of services and costs related to adverse events in patient groups receiving different anticoagulant therapies. However, it is not possible to make direct conclusions from the data as to the rea- sons for these differences. The underlying caus- es may include patient specific matters in drug choice and usage. The main limitations of the study are related to data. It is possible that by defining the sub- population to so called established anticoagu- lant users, the data may contain those patients which experience fewer drug related adverse events. This selection might affect warfarin pa- tients in particular. In addition, the examina- tion of visits and inpatient days in specialized LääkäriLehti 21/2021 vsk 761328f and primary health care includes patients’ all events with a diagnosis code for an adverse event. It is not possible to interpret the inci- dence of individual adverse events based on vis- its and treatment days. Hilmo-registers might contain inaccuracies due to registry limitations and possibly due to different entry recording practices. In collecting drug data, we use pre- scriptions recorded to Avohilmo. As in registry studies in general, the data does not allow the possibility to conclude if the patient has also taken the prescribed medicine. In addition, the data does not give an answer on how long the patients on average have had an atrial fibrilla- tion. Our results emphasize the need for further studies on drug therapy practices for atrial fi- brillation and on possible differences in the suitability of different direct oral anticoagulants in the treatment of patients with a high risk of stroke. ● The study received funding from Bayer Oy. FIGURe 4. visits and inpatient days due to ischemic stroke, cerebral hemorrhage, tia, and sequlae of cerebrovascular events in atrial fibrillation patients in 2018 by drug segments and age groups (n = 82,470) Visits per 1,000 patients Inpatient days per 1,000 patients <75yr ≥75yr <75yr ≥75yr Warfarin users Direct oral anticoagulant users Apixaban Rivaroxaban Dabigatran etexilate 94 77 30 86 28 24 63 34 36 520 194 126 85 162 8 9 6 12 6 All patients (n) and patients with adverse effect in 2018 per 1,000 patients <75yr ≥75yr (22,531) 54,2 (46,912) 65,0 (2,261) 47,3 (3,479) 76,2 (2,550) 33,3 (2,516) 52,1 (1,225) 68,6 (996) 85,3 Ischemic stroke Sequelae of cerebrovascular events Intracerebral hemorrhage TIA 54 63 42 54 23 27 49 59 27 36 138 156 87 1070 12 8 12 6 17 494 567 437 170 240 459 428 175 369 651 1 193 148 121 1 195 1 152 70 79 83244 105 599 351 395 241 Column on the right displays the total number of patients and the number of those patients/1,000 patients, which had at least one visit or treatment day associated with cerebral event registered in Hilmo in 2018. WhAT WAS KnOWn PReVIOUSLy • Direct oral anticoagulants have overtaken warfarin in the initiation of anticoagulation therapy to prevent strokes associated with nonvalvular atrial fibrillation. • According to an earlier study, the patient’s treatment balance has a great significance for the risk of thrombosis and bleeding. WhAT WAS LeARneD FROm The STUDy • The costs of public social and health care services for atrial fibrillation patients were approximately 2 billion euros in 2018 – approximately 50% of the costs of one atrial fibrillation patient came from using specialized and primary care services and 50% from residential care and home care costs. Warfarin patients had the highest costs per patient. • Warfarin and apixaban are prescribed on average to older and higher-risk patients than rivaroxaban and dabigatran etexilate. LääkäriLehti 21/2021 vsk 76 1328g LIITeTAULUKKO 1. Potilaille poimittujen liitännäissairauksien ja haittatapahtumien diagnoosikoodit Liitännäissairauksien ja haittatapahtumien diagnoosikoodit, ICD-10 (ICPC-2) Liitännäissairaudet Sydämen systolinen vajaatoiminta iCD-10: i50 – Sydämen vajaatoiminta, iCPC-2: K77 – Sydämen vajaatoiminta Hypertensio iCD-10: i10-i15 – Verenpainesairaudet iCPC-2: K86 – Verenpainetauti, komplisoitumaton; K87 – Verenpainetauti, komplisoitunut Diabetes iCD-10: E11 – aikuistyypin diabetes, iCD-10 E10–Nuoruustyypin diabetes iCPC-2: T89 – Diabetes, tyyppi 1; T90: Diabetes, tyyppi 2 aivohalvaus tai Tia-kohtaus Jokin iCD-10 diagnooseista: i61 – aivoverenvuoto, i63 – aivoinfarkti, G45 – Ohimenevät aivojen verenkiertohäiriöt ja lähisukuiset oireyhtymät iCPC-2: K90 – aivohalvaus; K89 – Tia/Ohimenevä aivoverenkierron häiriö Valtimosairaus Jokin diagnooseista iCD-10: i21 – Sydäninfarkti, i70-i79 Perif. valtimosairaudet iCPC-2: K75 – Sydäninfarkti, akuutti; K92 – Valtimokovettumatauti / ääreisverisuonten sairaus; K99 – Verenkiertoelimistön muu sairaus; K06 – Korostuneet laskimot haittatapahtumat aivoinfarkti (iskeeminen) iCD-10: i63 – aivoinfarkti, (jälkitila i69.3) iCPC-2: K90 – aivohalvaus / aivoverenkierron aih. vaurio Kallonsisäiset vuodot: iCD-10: i61 – aivoverenvuoto (jälkitila i69.1), i62 – Muu ei-traum.kallonsis.verenvuodot (jälkitila i69.2) Tia-kohtaus iCD-10: G45 – Ohimenevät aivojen verenkiertohäiriöt ja lähisukuiset oireyhtymät, iCPC-2: K89 – Tia/Ohimenevä aivoverenkierron häiriö Gi-vuodot iCD-10: K92 – Muut ruoansulatuselinten sairaudet (verioksennus, meleena, määrittämätön ruoansu- latuselinten verenvuoto), K25 – Mahalaukun haava, K26 – Pohjukaissuolen haava, K27 – Sijainniltaan määrittämätön peptinen haava, K28 – Maha-tyhjäsuolihaava iCPC-2: D14 – Verioksennus, D15 – Meleena, D85 – Pohjukaissuolen haava, D86 – Peptinen haava, muu LääkäriLehti 21/2021 vsk 761328h LIITeKUVIO 1. eteisvärinää sairastavien potilaiden primaariaineiston ja siitä rajatun osapopulaation muodostaminen Rajaus potilaisiin, joilla lääkitys aloitettu ennen vuotta 2017 eikä sitä ole muutettu vuosien 2015-2018 aikana Primääriaineisto Eteisvärinäpotilaat 2018 ~204k potilasta Varfariinin käyttäjät ~78k potilasta (38%) DOAC-käyttäjät ~44k potilasta (21%) Muut ~38k potilasta (19%) Rivaroksabaani ~18k potilasta (9%) Poimittu potilaat, joilla: 1) vuosien 2015-2018 aikana Hilmossa vähintään yksi käynti- /hoitopäivämerkintä, jonka yhteydessä eteisvärinän diagnoosikoodi (I48 – ICD- 10 tai K78 –ICPC-2) 2) vuonna 2018 Hilmossa käynti- /hoitopäivämerkintä (suluissa %-osuus primääriaineistosta) Varfariinin käyttäjät, ~69k potilasta (34%) Apiksabaani ~6k potilasta (3%) Rivaroksabaani ~5k potilasta (2%) Dabigatraanieteksilaatti ~2k potilasta (1%) Osapopulaatio Lääketietojen poiminta • Varfariinin käyttäjät: potilaalle määrätty varfariinia (ATC-koodi B01AA03) vuosina 2015-207, potilaalle ei ole määrätty DOAC-lääkettä minään vuonna • 1DOAC-käyttäjät: potilaalle määrätty DOAC-lääke (ATC-koodit B01AF02 – Apiksabaani, B01AF01 – Rivaroksabaani, B01AE07 - Dabigatraanieteksilaatti) vuosina 2015-2017, potilaalle määrätty vain yhtä DOAC:ia tarkastelujaksolla • 1DOAC:iin vaihtaneet: Potilaalle määrätty DOAC-lääke ensimmäisen kerran vuonna 2017 tai 2018, potilaalle on määrätty varfariinia aikaisemmin vuosina 2015, 2016 tai 2017 ennen DOAC-määräystä 1) Direct oral anticoagulants (Suorat antikoagulantit) DOAC:iin vaihtaneet ’17-’18 ~45k potilasta (22%) Apiksabaani ~19k potilasta (9%) Rivaroksabaani ~17k potilasta (8%) Dabigatraanieteksilaatti ~8k potilasta (4%) Apiksabaani ~19k potilasta (9%) Dabigatraanieteksilaatti ~8k potilasta (4%) AK-lääkitystieto puuttuu ~29k potilasta (14%) Useampi DOAC ~9k potilasta (4%) LIITeKUVIO 2. eteisvärinää sairastavien potilaiden aivoinfarktista, aivoverenvuodosta, tia-kohtauksesta, aivotapahtumien jälkitiloista johtuneet käynnit ja hoitopäivät vuonna 2018 lääkesegmenteittäin ja ikäryhmittäin (n = 82 470) ESH- ja PTH-käyntiä / 1 000 potilasta ESH- ja PTH-hoitopäivää / 1 000 potilasta <75v ≥75+-v <75v ≥75v Varfariinin Käyttäjä Suorien antiko- agulanttien käyttäjät Apiksabaani Rivaroksabaani Dabigatraani- eteksilaatti 94 77 30 86 28 24 63 34 36 52 194 6 6 12 8 9 N/A 126 85 162 Kaikki potilaat (N) ja haittapahtuman v. 2018 saaneita / 1 000 potilasta <75v ≥75 (22 531) 54,2 (46 912) 65,0 (2 261) 47,3 (3 479) 76,2 (2 550) 33,3 (2 516) 52,1 (1 225) 68,6 (996) 85,3 Aivoinfarkti Aivoverenvuoto Aivotapahtumien jälkitilat TIA 54 63 42 54 23 27 49 59 27 36 12 138 8 6 12 17 N/A 156 87 107 494 567 244 437 170 240 459 428 175 369 70 79 1 193 83 121 148 1 195 105 651 1 152 Dabigatraanieteksilaattipotilaita joilla vuonna 2018 aivoverenvuodosta johtuvia käyntejä oli aineistoissa 5 tai vähemmän. Hilmotiedoissa 5 tai tätä pienemmät potilasmäärät ovat peitetty 244 176 25 25 9 245 107 599 241 35169 130 395 24 120 25 85 127 85 90 Sarakkeessa oikealla potilaiden kokonaismäärä sekä niiden potilaiden määrä / 1 000 potilasta, joilla oli vuonna 2018 vähintään yksi Hilmoon kirjattu aivotapahtumaan tai ruoansulatuskanavan vuotoon liittyvä käynti tai hoitopäivä. LääkäriLehti 21/2021 vsk 76 1328i