BRCA1- ja BRCA2-mutaatioiden aiheuttama syöpäalttius - Katajala, Riina (My University, 2025)
BRCA1- ja BRCA2-geeneillä on ratkaiseva merkitys genomin stabiilisuuden ylläpidossa. Niiden koodaamat proteiinit osallistuvat DNA:n kaksijuosteisten katkosten korjaamiseen homologisen rekombinaation kautta. Kaksijuosteisten katkosten korjaamattomuus altistaa solun vakaville vaurioille, ja voi johtaa kasvainten kehitykseen. Kyseisten geenien mutaatiot aiheuttavat alttiuden etenkin rinta- ja munasarjasyövän synnylle, mutta lisäävät riskiä myös muiden syöpätyyppien, kuten eturauhas- ja haimasyövän kehittymiselle. BRCA-mutaatiot johtavat yleensä proteiinin toiminnan osittaiseen tai täydelliseen menetykseen, mikä häiritsee DNA:n vauriovasteen toimintaa ja kasvattaa mutaatiokuormaa. BRCA-mutaatiot ovat vahvasti perinnöllisiä, ja niitä esiintyy samassa suvussa yleensä useammalla henkilöllä. BRCA-mutaatioita esiintyy normaalia enemmän tietyissä isolaattiväestöissä kuten islantilaisten ja aškenasijuutalaisten keskuudessa. Mutaatioiden tunnistaminen ajoissa on ratkaisevan tärkeää syövän ennaltaehkäisyssä ja oikean hoitomuodon löytämisessä. BRCA-mutaatioiden hoidossa käytettävät PARP-estäjät perustuvat synteettisen letaalisuuden aiheuttamiseen BRCA-mutatoituneissa soluissa. PARP-estäjät vaikuttavat yksijuosteisia katkoksia korjaaviin PARP-entsyymeihin estäen niiden korjausmekanismin. Molempien korjausmekanismien toimimattomuus johtaa solussa vaurioiden kasaantumiseen ja lopulta solukuolemaan, jolloin nopeasti jakautuvien syöpäsolujen jakautuminen pysähtyy. Kyseessä on kohdennettu hoitomuoto, joka ei häiritse normaalien solujen jakautumista. PARP-estäjät, kuten olaparibi ja niraparibi ovat osoittaneet merkittävää tehoa etenkin rinta-, munasarja ja eturauhassyövän hoidossa. Näiden käytöstä on saatu lupaavia tuloksia myös muissa syöpätyypeissä, joissa ilmenee homologisen rekombinaation toimintahäiriö.
Keywords: BRCA1, BRCA2, BRCA-mutaatiot, PARP, PARP-estäjät