ERBB4 mutations in cancer and amyotrophic lateral sclerosis - Kurppa, Kari J. (Annales Universitatis Turkuensis D 1152, 2014)
ErbB receptor tyrosine kinases, epidermal growth factor receptor (EGFR, also known as ErbB1), ErbB2 (HER2 or NEU), ErbB3 (HER3), and ErbB4 (HER4), transduce signals borne by extracellular ligands into central cellular responses such as proliferation, survival, differentiation, and apoptosis. Mutations in ERBB genes are frequently detected in human malignant diseases of epithelial and neural origin, making ErbB receptors important drug targets. Targeting EGFR and ErbB2 has been successful in eg. lung and breast cancer, respectively, and mutations in these genes can be used to select patients that are responsive to the targeted treatment. Although somatic ERBB4 mutations have been found in many high-incidence cancers such as melanoma, lung cancer, and colorectal cancer and germ-line ERBB4 mutations have been linked to neuronal disorders and cancer, ErbB4 has generally been neglected as a potential drug target. Thus, the consequences of ERBB4 mutations on ErbB4 biology are largely unknown. This thesis aimed to elucidate the functional consequences and assess the clinical significance of somatic and germ-line ERBB4 mutations in the context of cancer and amyotrophic lateral sclerosis. The results of this study indicated that cancer-associated ERBB4 mutations can promote aberrant ErbB4 function by activating the receptor or inducing qualitative changes in ErbB4 signaling. ERBB4 mutations increased survival or decreased differentiation in vitro, suggesting that ERBB4 mutations can be oncogenic. Importantly, the potentially oncogenic mutations were located in various subdomains in ErbB4, possibly providing explanation for the characteristic scattered pattern of mutations in ERBB4. This study also demonstrated that hereditary variation in ERBB4 gene can have a significant effect on the prognosis of breast cancer. In addition, it was shown that hereditary or de novo germ-line ERBB4 mutations that predispose to amyotrophic lateral sclerosis inhibit ErbB4 activity. Together, these results suggest that ErbB4 should be considered as a novel drug target in cancer and amyotrophic lateral sclerosis.

ERBB4-geenin mutaatiot syövässä ja amyotrofisessa lateraaliskleroosissa ErbB reseptorit, epidermaalisen kasvutekijän reseptori (EGFR tai ErbB1), ErbB2 (HER2 tai NEU), ErbB3 (HER3) ja ErbB4 (HER4), välittävät solun ulkopuolisten kasvutekijöiden tuomia signaaleja solun sisään, ja siten säätelevät keskeisiä solun toimintoja kuten kasvua, selviytymistä, erilaistumista ja kuolemaa. ERBB-geenien mutaatioita havaitaan toistuvasti eri syövissä. ErbB-reseptorit ovat merkittäviä lääkehoidon kohdemolekyylejä. Mutatoituneisiin EGFR- ja ErbB2-reseptoreihin kohdistettuja lääkehoitoja käytetään mm. keuhko- ja rintasyöpäpotilaiden hoidossa. Somaattisia ERBB4-geenin mutaatioita on havaittu useissa yleisissä syövissä kuten melanoomassa, keuhkosyövässä sekä paksu- ja peräsuolisyövässä. ERBB4-geenistä on tunnistettu myös monia ituradan mukana periytyviä mutaatioita keskushermoston sairauksissa ja syövissä. ErbB4-reseptorin merkitys lääkehoidon kohteena tunnetaan kuitenkin huonosti. Tässä tutkimuksessa pyrittiin selvittämään, miten ERBB4-geenin mutaatiot vaikuttavat reseptorin toimintaan, sekä arvioimaan ERBB4-geenin mutaatioiden kliinistä merkitystä syövässä ja amyotrofisessa lateraaliskleroosissa. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että syövässä esiintyvät ERBB4 geenin mutaatiot voivat johtaa epänormaaliin reseptorin toimintaan joko aktivoimalla reseptorin, tai aiheuttamalla muutoksia reseptorin solunsisäisessä viestinvälityksessä. Nämä muutokset johtivat lisääntyneeseen syöpäsolujen selviytymiseen tai vähentyneeseen solujen erilaistumiseen in vitro. Tulosten perusteella ErbB4-reseptorin mutaatiot voivat olla onkogeenisiä. Huomionarvoista on, että nämä mahdollisesti onkogeeniset mutaatiot olivat jakaantuneet useaan ErbB4-reseptorin rakenteelliseen alayksiköön. Tutkimuksessa osoitetiin myös, että ERBB4-geenin perinnöllinen variaatio voi vaikuttaa rintasyöpäpotilaan taudin ennusteeseen. Lisäksi tutkimuksessa näytettiin, että ERBB4 geenin joko perinnölliset tai de novo ituradan mutaatiot, jotka altistavat amyotrofiselle lateraaliskleroosille, vähentävät ErbB4-reseptorin aktiivisuutta. Tulosten perusteella mutatoitunut ErbB4-reseptori voi olla potentiaalinen lääkehoidon kohde syövässä ja amyotrofisessa