Genetics of inherited small vessel diseases – in search of a novel small vessel disease and modifiers of the clinical course of CADASIL - Siitonen, Maija (Annales Universitatis Turkuensis D 1198, 2015)
The genetic and environmental risk factors of vascular cognitive impairment are still largely unknown. This thesis aimed to assess the genetic background of two clinically similar familial small vessel diseases (SVD), CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) and Swedish hMID (hereditary multi-infarct dementia of Swedish type). In the first study, selected genetic modifiers of CADASIL were studied in a homogenous Finnish CADASIL population of 134 patients, all carrying the p.Arg133Cys mutation in NOTCH3. Apolipoprotein E (APOE) genotypes, angiotensinogen (AGT) p.Met268Thr polymorphism and eight NOTCH3 polymorphisms were studied, but no associations between any particular genetic variant and first-ever stroke or migraine were seen. In the second study, smoking, statin medication and physical activity were suggested to be the most profound environmental differences among the monozygotic twins with CADASIL. Swedish hMID was for long misdiagnosed as CADASIL. In the third study, the CADASIL diagnosis in the Swedish hMID family was ruled out on the basis of genetic, radiological and pathological findings, and Swedish hMID was suggested to represent a novel SVD. In the fourth study, the gene defect of Swedish hMID was then sought using whole exome sequencing paired with a linkage analysis. The strongest candidate for the pathogenic mutation was a 3’UTR variant in the COL4A1 gene, but further studies are needed to confirm its functionality. This study provided new information about the genetic background of two inherited SVDs. Profound knowledge about the pathogenic mutations causing familial SVD is also important for correct diagnosis and treatment options.

Perinnöllisten aivojen pienten suonten tautien genetiikkaa – uuden taudin geneettinen tausta ja CADASILIN taudinkuvaa muuntelevat tekijät Verisuoniperäisistä häiriöistä johtuvan kognition heikentymisen syntyyn vaikuttavia geneettisiä ja ympäristötekijöitä tunnetaan toistaiseksi vähän. Tässä työssä tutkittiin kahden kliinisesti samankaltaisen aivojen pienten suonten taudin, CADASILin (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) ja ruotsalaisessa suvussa esiintyvän perinnöllisen multi-infarktidementian (Swedish hMID) genettistä taustaa. Ensimmäisessä osatyössä CADASILin taudinkuvaan vaikuttavia tekijöitä tutkittiin 134:n samaa NOTCH3-geenin mutaatiota (p.Arg133Cys) kantavan suomalaisen potilaan aineistossa. Potilaiden apolipoproteiini E (APOE) -genotyypit, angiotensinogeeniä koodittavan geenin (AGT) p.Met268Thr-polymorfia ja kahdeksan NOTCH3-polymorfiaa tutkittiin, mutta minkään niistä ei voitu osoittaa assosioituvan potilaan ensimmäisen aivoinfarktin tai migreenin kanssa. Toisessa osatyössä tupakointi, statiinilääkitys ja aktiivinen liikunta osoittatutuivat merkittävimmiksi eroiksi elintavoissa taudinkuvaltaan toisistaan poikkeavien CADASILia sairastavien identtisten kaksosten välillä. Kolmannessa osatyössä ruotsalaisen multi-infarktidementiaa sairastavan suvun CADASIL-diagnoosi osoitettiin vääräksi geneettisten, radiologisten ja patologisten tutkimusten perusteella. Neljännessä osatyössä pyrittiin selvittämään tämän taudin taustalla oleva geenivirhe eksomisekvensoinnin ja kytkentäanalyysin avulla. Tutkimusten perusteella lupaavin variantti sijaitsee COL4A1-geenin 3’UTR-alueella. Koska kyseessä on UTR-alueen variantti, lisätutkimukset ovat tarpeen variantin patogeenisyyden osoittamiseksi. Tämä tutkimus valotti kahden perinnöllisen vaskulaarisen taudin geneettistä taustaa. Taudin aiheuttavan geenivirheen ja taudinkuvaa muuntelevien tekijöiden tunteminen helpottaa sairauksien diagnostiikkaa ja uusien hoitomuotojen kehittämistä.