Natural born weight gainers: The mechanisms of obesity in transgenic mice overexpressing neuropeptide Y - Vähätalo, Laura (Annales Universitatis Turkuensis D 1196, 2015)
Neuropeptide Y (NPY) is a neurotransmitter promoting energy storage by activating Y-receptors and thus affecting food intake, thermogenesis and adipose tissue metabolism. NPY is expressed both in the central and sympathetic nervous system. Hypothalamic NPY is known to stimulate feeding, but the effects of noradrenergic neuron NPY are more ambiguous. Chronic stress stimulates fat accumulation via NPY release from noradrenergic neurons. Furthermore, polymorphism in the human Npy gene has been associated with metabolic disturbances and increased NPY secretion after sympathetic stimulation. The main objective of this study was to clarify the mechanisms of noradrenergic neuron NPY in the development of obesity. The metabolic phenotype of a homozygous mouse overexpressing NPY in the brain noradrenergic neurons and sympathetic nervous system (OE-NPYDβH mouse) was characterized. OE-NPYDβH mice had an increased fat mass and body weight, which caused impairments of glucose metabolism and hyperinsulinaemia with age. There were no differences in energy intake or expenditure, but the sympathetic tone was down-regulated and the endocannabinoid system activated. Furthermore, peripheral Y2-receptors in energy-rich conditions played an important role in mediating the fat-accumulating effect of NPY. These results indicate that noradrenergic neuron NPY promotes obesity via direct effects in the periphery and by modulating the sympatho-adrenal and endocannabinoid systems. Additionally, NPY in the central noradrenergic neurons is believed to possess many important roles. The phenotype of the OE-NPYDβH mouse resembles the situations of chronic stress and Npy gene polymorphism and thus these mice may be exploited in testing novel drug candidates for the treatment of obesity.

Luontaiset painon kerryttäjät: Lihavuuden mekanismit siirtogeenisella NPY:tä yli-ilmentävällä hiirellä Neuropeptidi Y (NPY) on hermovälittäjäaine, joka Y-reseptorien välityksellä edistää energian varastointia. NPY vaikuttaa useisiin energiatasapainon osa-alueisiin kuten syömiseen, lämmöntuottoon ja rasva-aineenvaihduntaan. NPY:tä ilmennetään sekä keskus- että sympaattisessa ääreishermostossa. Hypotalaamisen NPY:n tiedetään olevan voimakkain keskushermoston syömistä lisäävä hermovälittäjäaine. Sen sijaan no radrenergisissa hermoissa ilmennettävän NPY:n tehtävät ovat vielä tuntemattomampia. Krooninen stressi vapauttaa NPY:tä noradrenergisista hermoista ja näin lisää rasvan kertymistä. Lisäksi ihmisellä on havaittu metabolisiin häiriöihin assosioituva Npy-geenin polymorfia, jossa NPY:n vapautuminen on lisääntynyt sympaattisen aktivaation aikana. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia tarkemmin mekanismeja, joilla noradrenergisten hermojen NPY osallistuu lihavuuden kehittymiseen. Ensin selvitettiin siirtogeenisen homotsygootisti NPY:tä aivojen noradrenergisissa hermoissa ja sympaattisessa hermostossa yli-ilmentävän hiirimallin (OE-NPYDβH hiiri) metabolinen ilmiasu. OE-NPYDβH-hiirten ruumiin paino ja rasvamassan määrä olivat lisääntyneet, mikä myöhemmällä iällä johti huonontuneeseen glukoosiaineenvaihduntaan ja kohonneeseen veren insuliinipitoisuuteen. Syömisessä ja energiankulutuksessa ei havaittu eroja. Sen sijaan sympaattinen aktiivisuus oli madaltunut ja endokannabinoidijärjestelmä aktivoitunut OE-NPYDβH-hiirellä. Lisäksi perifeerisilla Y2-reseptoreilla on energiapitoisen ruokavalion yhteydessä tärkeä rooli NPY:n aiheuttamassa lisääntyneessä rasvamassan määrässä. Tämä tutkimus osoittaa, että noradrenergisten hermojen NPY edistää lihavuuden syntyä suorien periferisten vaikutusten kautta sekä muokkaamalla sympaattisen hermoston ja endokannabinoidijärjestelmän toimintaa. Näiden lisäksi aivojen noradrenergisella NPY:llä on osuutensa lihavuuden kehittymisessä. OE-NPYDβH-hiirten ilmiasu muistuttaa kroonisen stressin sekä Npy-geenin polymorfian aiheuttamaa metabolista tilaa ja OE-NPYDβH-hiirtä voidaankin hyödyntää testattaessa uusia lääkekandidaatteja lihavuuden ja metabolisen oireyhtymän hoitoon.