Calcium signaling and neuropeptide Y in experimental models of heart failure - Mattila, Minttu (fi=Turun yliopisto|en=University of Turku|, 2020)
Despite advances in medical therapy and interventional procedures, heart failure carries a dismal prognosis. Calcium has a central role in controlling the contractility of the heart, and the sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase (SERCA2a) is a key player in calcium cycling in the cardiomyocyte. The expression and activity of SERCA2a have been shown to be decreased in cardiac dysfunction, resulting in inefficient relaxation of the cardiomyocytes. Another player in cardiac modulation is neuropeptide Y (NPY), a sympathetic nervous system neurotransmitter. NPY takes part in many processes in the heart, e.g. excitation–contraction coupling and calcium signaling. These two factors were assessed in a model of doxorubicin-induced heart failure as well as in models of obesity and type 2 diabetes. Doxorubicin (DOX) is an effective anticancer drug but its use is limited by dose-dependent cardiomyopathy for which there is no clinically validated treatment. The therapeutic potential of lentiviral-mediated SERCA2a gene therapy was studied in this DOX-induced model of heart failure. Next, transgenic mice overexpressing NPY (OE-NPYDβH) were studied in the same model. Lastly, the OE-NPYDβH mice were examined in a model of diet-induced obesity and type 2 diabetes, both associating strongly with pathological changes in the heart. DOX treatment evoked significant cardiotoxicity, resulting in a disturbance in the expression levels of the genes involved in calcium cycling, and a slight decline in myocardial function. Furthermore, lentiviral SERCA2a gene transfer was able to improve the function of the heart. In OE-NPYDβH mice, DOX impaired lean mass accumulation; moreover, the observed tendency to a greater decline in myocardial function may imply that NPY overexpression increases the susceptibility to DOX¬induced cardiotoxicity. Additionally, overexpression of NPY led to a cardiovascular phenotype resembling diet-induced obesity in some respects. In summary, these results provide further knowledge about the role of SERCA2a and NPY in the pathological processes of heart failure, and may help to clarify the therapeutic potential of enhancing calcium cycling.

Lääkkeellisten ja kirurgisten hoitojen kehityksestä huolimatta sydämen vajaa¬toiminnan ennuste on huono. Sydämen supistuvuuden säätelyssä kalsiumilla on tärkeä rooli. Kalsiumin kierron keskeinen tekijä sydänlihassolussa on sarko¬plasmisen kalvoston Ca2+ ATPaasi (SERCA2a). Sydämen vajaatoiminnassa SERCA2a:n määrän on todettu vähenevän ja aktiivisuuden laskevan, mikä johtaa sydänlihassolun puutteelliseen relaksaatioon. Sydämen toiminnan säätelyyn osallistuu myös sympaattisen hermoston välittäjäaine, neuropeptidi Y (NPY), jonka vaikutukset välittyvät sydämen soluihin hermoston lisäksi osin myös suorien reseptorivaikutusten kautta. NPY vaikuttaa muun muassa sydänlihassolun kalsium¬virtoihin ja supistuvuuteen. Näitä kahta sydämen säätelyn osatekijää tutkittiin doksorubisiinin indusoimassa sydämen vajaatoimintamallissa ja lihavuuden sekä tyypin 2 diabeteksen malleissa. Doksorubisiini on tehokas syövän hoidossa käytetty lääke, mutta käyttöä rajaa sen aiheuttama sydänlihassairaus, johon ei tunneta kliinisesti validoitua hoitoa. Doksorubisiinimallin yhteydessä arvioitiin myös lentivirusvälitteisen SERCA2a¬geeniterapian potentiaalia. NPY:tä siirtogeenisesti yli-ilmentäviä hiiriä (OE-NPYDβH) tutkittiin doksorubisiinimallissa ja lisäksi kokeellisissa lihavuuden sekä tyypin 2 diabeteksen malleissa, joissa on todettu esiintyvän sydämen patologisia muutoksia. Doksorubisiini johti sydämen kalsiumin kiertoon vaikuttavien geenien ilmenemisen häiriöön ja sydämen toiminnan lievään alenemiseen. SERCA2a¬geeniterapia paransi sydämen toimintaa. OE-NPYDβH-hiirillä doksorubisiini esti rasvattoman massan kasvua ja havaittu tendenssi voimakkaampaan sydämen toiminnan heikentymiseen saattaa viitata siihen, että NPY:n yli-ilmentäminen altistaa doksorubisiinin indusoimalle sydäntoksisuudelle. Lisäksi NPY:n yli-ilmentämisen todettiin johtavan runsasrasvaisen ruokavalion aiheuttaman lihavuuden ilmiasua muistuttavaan kardiovaskulariseen ilmiasuun. Väitöskirjan tulokset tarjoavat uutta tietoa SERCA2a:n ja NPY:n roolista sydämen vajaatoiminnan patologisissa prosesseissa ja auttavat kalsiumsignaloinnin tehostamisen terapeuttisen potentiaalin selvittämisessä.