Immunological mechanisms in the pathogenesis of type 1 diabetes - Valta, Milla (fi=Turun yliopisto|en=University of Turku|, 2023)
Type 1 diabetes is a chronic autoimmune disease, in which insulin secreting beta cells in the pancreas are destroyed. The disease pathogenesis can be divided into an asymptomatic preclinical phase and symptomatic disease. The preclinical phase is characterised by the appearance of autoantibodies targeting pancreatic islet antigens and clinical onset of disease happens after the amount of functional beta cells becomes too low to sustain glucose homeostasis. While several genetic and environmental type 1 diabetes risk factors have been identified, the exact mechanism of the autoimmune process leading to the disease remains unknown. Additionally, strong heterogeneity in the disease pathogenesis has been observed and different possible pathways, or endotypes, to type 1 diabetes are suspected. The focus of this thesis was to investigate factors leading to heterogeneity in type 1 diabetes pathogenesis. Several type 1 diabetes predisposing genetic polymorphisms, including the loci NRP1, INS, UBASH3A and STAT4, were found to associate with specific phases of disease pathogenesis. Moreover, other disease risk polymorphisms, like PTPN22 and INS, associated significantly with suspected type 1 diabetes endotypes defined through the first appearing islet autoantibody. The autoimmune risk variant of PTPN22 was also associated with elevated total and naïve regulatory T cell frequencies. No gene expression differences could be detected in individual genes between children positive for multiple type 1 diabetes associated autoantibodies and their healthy controls in monocytes and monocyte-depleted peripheral blood mononuclear cells. However, gene sets relating to viral responses and a type I interferon response were upregulated in monocytes of multiple autoantibody positive children, compared to healthy controls. These data lend support to heterogeneity of type 1 diabetes with multiple possible pathways to disease onset.

Immunologiset mekanismit tyypin 1 diabeteksen patogeneesissa Tyypin 1 diabetes on krooninen autoimmuunisairaus, jossa insuliinia tuottavat haiman betasolut tuhoutuvat. Taudinkulku voidaan jakaa oireettomaan prekliiniseen vaiheeseen ja oireiseen sairauteen. Prekliinisessä vaiheessa ilmaantuu autovasta-aineta haiman saarekesoluja vastaan ja sairauden kliininen puhkeaminen tapahtuu toiminnallisten betasolujen määrän laskiessa liian pieneksi sokeritasapainon ylläpitämiseen. Vaikka useita tyypin 1 diabetekselle altistavia perimä- ja ympäristötekijöitä tunnetaan, tautiin johtavan autoimmuniiprosessin tarkkaa mekanismia ei tunneta. Taudinkulussa on lisäksi havaittu suurta vaihtelevuutta ja useiden rinnakkaisten tyypin 1 diabetekseen johtavien tautimekanisminen tai taudin endotyyppien arvellaan olevan mahdollisia. Tässä väitöskirjassa keskityttiin tyypin 1 diabeteksen patogeneesin heterogeniaan johtavien tekijöiden tutkimiseen. Useiden tyypin 1 diabetekselle altistavien geneettisten polymorfismien, kuten NRP1, INS, UBASH3A ja STAT4, havaittiin assosioituvan tiettyihin taudin patogeneesin vaiheisiin. Lisäksi toiset taudin riskipolymorfismit, kuten PTPN22 ja INS, assosioituivat merkittävästi ensimmäisen ilmestyneen autovasta-aineen mukaan määritettyihin, oletettuihin taudin endotyyppeihin. PTPN22-geenin autoimmuunitaudeille altistava riskivariantti assosioitui myös kohonneisiin regulatoristen T-solujen määriin kokonaispopulaatiossa ja naiiveissa soluissa. Useita tyypin 1 diabetekseen liitettyjä autovasta-aineita kehittäneiden lasten monosyyteissä ja monosyytittömissä muissa perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa ei havaittu yksittäisten geenien välisiä ekspressioeroja terveisiin kontrollilapsiin verrattuna. Virusvasteisiin ja tyypin I interferonivasteeseen liittyvät geeniryhmien ekspressiotasot olivat kuitenkin voimistuneet useita autovasta-aineita kehittäneiden lasten monosyyteissä terveisiin kontrolleihin verrattuna. Nämä tulokset tukevat näkemystä tyypin 1 diabeteksen heterogeniasta ja useista mahdollisista poluista taudin puhkeamiseen.