Proteiinien kohdennettu pilkkominen lääkekehityksessä : PROTACien avulla - Tuomi, Iris (My University, 2024)
Kohdennettu proteiinien pilkkominen (TPD, engl. targeted protein degradation) on uusi potentiaalinen menetelmä sairautta aiheuttavien proteiinien toiminnan estämiseksi. Erityisesti se, että TPD:n avulla voitaisiin vaikuttaa aiemmin lääkekehityksen saavuttamattomissa olleisiin kohdeproteiineihin, on tehnyt siitä kiinnostavan kohteen lääkekehitykselle. Proteiinien kohdennettu pilkkominen voidaan toteuttaa PROTACien (engl. proteolysis targeting chimera) avulla. PROTACit ovat pieniä bifunktionaalisia molekyylejä, jotka käyttävät hajotustoiminnassaan solun normaaliin toimintaan kuuluvaa proteolyyttistä ubikitiini- proteasomijärjestelmää. PROTACit koostuvat kolmesta osasta: kohdeproteiiniligandista, E3- ligaasiligandista sekä linkkeristä, joka yhdistää ligandiosat. PROTACit sitovat kohdeproteiinia ja E3- ligaasia samanaikaisesti muodostaen kolmen komponentin rakenteen (kohdeproteiini-PROTAC-E3- ligaasi). Tällöin PROTAC tuo kohdeproteiinin riittävän lähelle E3-ligaasia, jolloin kohdeproteiini ubikinoituu ja päätyy proteasomin hajotettavaksi. PROTACeilla on useita hyviä ominaisuuksia, minkä vuoksi niitä pidetään lupaavina lääkekehityksen kohteina. Useita PROTACeja onkin edennyt kliinisiin tutkimuksiin ja niillä on saavutettu lupaavia tuloksia, mutta ne eivät kuitenkaan ole vielä edenneet lääkekäyttöön. PROTACien heikot fysikokemialliset ominaisuudet rajoittavat niiden muuntamista lääkeaineisiksi. Erityisesti PROTACien suuri koko tuottaa haasteita, sillä se vaikeuttaa PROTACien oraalista annostelua. Fysikokemiallisia ominaisuuksia on kuitenkin onnistuttu parantamaan optimoimalla PROTACin rakennetta. Myös PROTACien heikko selektiivisyys rajoittaa niiden käyttöä lääkeaineena. Selektiivisyyteen voidaan vaikuttaa PROTACin rakenteen suunnittelulla. Selektiivisyyttä voidaan parantaa myös kontrolloimalla PROTACien aktiivisuutta olosuhteiden mukaan. Potentiaalisia strategioita olosuhteiden avulla kontrolloitaviin PROTACeihin ovat valon avulla kontrolloitavat PROTACit, hypoksia-aktivoidut PROTACit sekä folaattikonjugoidut PROTACit. PROTACien kehittämisessä lääkekäyttöön soveltuviksi on vielä useita haasteita ratkottavana. Tärkeimpiä kehityskohteita ovat uusien spesifisten E3-ligaasien löytäminen, linkkerin rakenteen optimointi, selektiivisyyden parantaminen sekä oraalisesti annosteltavien PROTACien kehittäminen.
Keywords: lääkekehitys, proteiinien kohdennettu pilkkominen