CLEVER-1 as an immune suppressive molecule

Abstract

The immune response and immune suppression are equally essential for the immune system to protect the host against an infection and to protect self-molecules in different pathophysiological conditions. Pregnancy is one of the conditions where the maternal immune system remains resistant against microbes and yet attains tolerance to protect the fetus, whose genetic material differs partially from the mother’s. However, if the balance of immune suppression is not precise in the host it can favor conditions which lead to diseases, such as cancer and autoimmune disorders.

This study was initiated to investigate the expression and functions of CLEVER-1/Stabilin-1, a multifunctional protein expressed on subsets of endothelial cells and type II macrophages, as an immune suppressive molecule. Firstly, the expression of CLEVER-1/stabilin-1 and its function in human placental macrophages were examined. Secondly, the expression profile and functional significance of stabilin-1 on healthy human monocytes was investigated.

The results clarified the expression of CLEVER-1/stabilin-1 on placental macrophages, and verified that CLEVER-1/stabilin-1 functions as an adhesion and scavenging molecule on these cells. The data from normal monocytes revealed that the monocytes with low stabilin-1 expression carried a pro-inflammatory gene signature, and that stabilin-1 can directly or indirectly regulate pro-inflammatory genes in monocytes. Finally, it was shown that monocyte CLEVER-1/stabilin-1 dampens IFN production by T cells.

To conclude, CLEVER-1/stabilin-1 is defined as an immune suppressive molecule on monocytes and macrophages. Strikingly, anti-stabilin-1 antibodies may have the potential to promote the Th1 dependent inflammatory response and counteract the tumor induced immune suppression.

CLEVER-1 tulehdusreaktiota vaimentavana molekyylinä

Elimistön puolustusjärjestelmä torjuu mikrobi-infektioita ja muita vieraita molekyylejä immuunivasteeksi kutsutun mekanismin avulla. Samalla immuunivasteen pitää kuitenkin suojella elimistön normaalisoluja ja kyetä palaamaan taas normaalitilaan uhkan torjumisen jälkeen. Raskaus on yksi esimerkki tilanteesta, jossa äidin immuunisysteemi säilyttää reagointikykynsä mikrobeja kohtaan samalla kun se sikiön suojelemiseksi sietää sikiön sisältämää vierasta geneettistä materiaalia. Immuuunireaktion tasapainon säätelyhäiriöt ovat osallisina syövän ja autoimmuunitautien synnyssä.

CLEVER-1/stabilin-1 on tietyissä endoteelisoluissa ja makrofaageissa ilmentyvä molekyyli, joka osallistuu valkosolujen liikkumiseen ja vieraiden molekyylien tunnistamiseen. Tässä työssä selvitin CLEVER-1/stabilin-1:n ilmentymistä ja toimintaa ihmisen veren monosyyteissä ja istukan makrofageissa.

Väitöskirjatyön tulokset osoittivat, että CLEVER-1/stabilin-1 ilmenee istukan kaikissa makrofageissa ja että se toimii näissä soluissa sekä tarttumismolekyylinä että ns. scavenging-molekyylinä. Normaaleilla monosyyteillä tehdyt tutkimukset paljastivat, että niukasti CLEVER-1/stabilin-1 molekyyliä ilmentävät solut olivat tulehduksellisesti aktiivisempia kuin runsaasti CLEVER-1/stabilin-1:tä ilmentävät solut. Lisäksi kokeissa pystyttiin osoittamaan, että monosyyttien CLEVER-1/Stabilin-1 säätelee tulehdusta vahvistavien geenien ilmentymistä monosyyteissä ja tulehduksen välittäjäaineiden (gamma-interferoni) tuottoa T-soluissa.

Väitöskirjatyöni osoittaa, että CLEVER-1/stabilin-1 on immunosuppressiivinen molekyyli monosyyteissä ja makrofageissa. CLEVER-1/stabilin-1- vasta-aineilla voisikin olla mahdollista tehostaa interferoni-gamma riippuvaista tulehdusvastetta ja näin kumota syövän aiheuttamaa immunosuppressiota.