Hyppää sisältöön
    • Suomeksi
    • In English
  • Suomeksi
  • In English
  • Kirjaudu
Näytä aineisto 
  •   Etusivu
  • 1. Kirjat ja opinnäytteet
  • Opinnäytetöiden tiivistelmät (ei kokotekstiä)
  • Näytä aineisto
  •   Etusivu
  • 1. Kirjat ja opinnäytteet
  • Opinnäytetöiden tiivistelmät (ei kokotekstiä)
  • Näytä aineisto
JavaScript is disabled for your browser. Some features of this site may not work without it.

Disruption of Clever-1 for Novel Anticancer Immunotherapy

Viitala, Miro (2016-11-08)

Disruption of Clever-1 for Novel Anticancer Immunotherapy

Viitala, Miro
(08.11.2016)

Tätä artikkelia/julkaisua ei ole tallennettu UTUPubiin. Julkaisun tiedoissa voi kuitenkin olla linkki toisaalle tallennettuun artikkeliin / julkaisuun.

Turun yliopisto
Näytä kaikki kuvailutiedot

Kuvaus

Siirretty Doriasta
Tiivistelmä
The progression of cancer is dependent on the quality of the immune response elicited by the tumour. Typically, proinflammatory immune responses restrain and anti-inflammatory immune responses promote the progression of cancer. The immunosuppression caused by anti-inflammatory leukocytes, such as regulatory T cells and alternatively activated macrophages, is a major obstacle in the successful treatment of cancer. Clever-1 is a multifunctional protein expressed by a subset of human monocytes and alternatively activated, or M2, macrophages. In these macrophages,

Clever-1 is involved in receptor-mediated endocytosis, intracellular sorting, and transcytosis. Clever-1 is also expressed on lymphatic and vascular endothelia, where it mediates the trafficking of leukocytes from the lymph or blood into tissues. Lymphatics and macrophages expressing Clever-1 have been detected in human cancers, and high numbers of Clever-1-positive macrophages correlate with poorer prognoses in advanced colorectal cancer.

By using specific antibodies to interfere with the function Clever-1, we have recently demonstrated that Clever-1 antibody treatment limits the progression of cancer in animal models of melanoma and lymphoma. According to these results, the antibody-mediated interference of Clever-1 both before and after cancer cell implantation limits tumour growth and metastasis. However, the molecular mechanisms by which Clever-1 regulates the phenotype and function of tumour-associated macrophages during this process are very poorly understood.

The data presented in this master’s thesis reveal novel molecular mechanisms employed by Clever-1 to regulate the function of M2 macrophages and suggest that Clever-1 antibody treatment may have immunotherapeutic potential in the treatment of breast cancer. According to the obtained results, Clever-1 promoted intracellular signal transduction through the anti-inflammatory mTORC1 complex in M2 macrophages. In accordance, the antibody-mediated interference of Clever-1 induced a proinflammatory response from M2 macrophages by increasing the production and secretion of TNF-α, a major mediator of inflammation. Furthermore, combinatorial antibody-mediated interference of Clever-1 and the immune checkpoint protein PD-1 decreased the relative amount of anti-inflammatory tumour-associated macrophages, thereby likely promoting a more proinflammatory milieu within the tumour microenvironment. Additionally, combinatorial Clever-1 and PD-1 antibody treatment appeared to limit tumour growth and metastasis also in a mouse model of triple-negative breast cancer.
 
Syövän eteneminen riippuu siitä, minkälaisen immuunivasteen kasvain aiheuttaa. Tavallisesti tulehdusta lisäävä eli proinflammatorinen immuunivaste estää ja tulehdusta vähentävä eli anti-inflammatorinen immuunivaste edistää syövän etenemistä. Anti-inflammatoristen valkosolujen, kuten säätelijä- T-solujen ja M2-makrofagien, aiheuttama immuunivasteen vaimennus on yksi onnistuneen syöpähoidon suurimmista esteistä.

Clever-1 on monitoiminen proteiini, jota ilmentää ihmisen monosyyttien ja M2-makrofagien alaluokka. Näissä makrofageissa Clever-1 osallistuu reseptorivälitteiseen endosytoosiin, solunsisäiseen lajitteluun ja transsytoosiin. Clever-1:tä ilmennetään myös imu- ja verisuonten endoteelissä, missä se välittää valkosolujen kulkeutumista imunesteestä ja verestä kudoksiin. Ihmisen syövissä on havaittu Clever-1:tä ilmentäviä imusuonia ja makrofageja, ja esimerkiksi edenneessä peräsuolen syövässä suuri määrä Clever-1-positiivisia makrofageja korreloi heikomman ennusteen kanssa.

Häiritsemällä Clever-1:n toimintaa siihen kohdennetuilla vasta-aineilla ryhmämme on hiljattain osoittanut, että Clever-1-vasta-ainehoito hidastaa syövän etenemistä melanooman ja lymfooman eläinmalleissa. Tulosten perusteella Clever-1:n toiminnan häiritseminen vasta-aineella sekä ennen syöpäsolujen istutusta että sen jälkeen vähentää kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeiden muodostumista. Mekanismi, jolla Clever-1 säätelee kasvaimeen liittyvien makrofagien fenotyyppiä ja toimintaa kasvaimen kasvun ja etäpesäkkeiden muodostumisen aikana, on kuitenkin vielä erittäin puutteellisesti tunnettu.

Tässä pro gradu -työssä esitetyt tulokset paljastavat uusia molekulaarisia mekanismeja, joilla Clever-1 säätelee M2-makrofagien toimintaa, ja antavat viitteitä Clever-1-vasta-ainehoidon mahdollisesta immunoterapeuttisesta tehosta myös rintasyövän hoidossa. Saatujen tulosten perusteella Clever-1 lisäsi anti-inflammatorisen mTORC1-kompleksin kautta tapahtuvaa solunsisäistä signaalitransduktiota M2-makrofageissa. Vastaavasti Clever-1:n toiminnan häiritseminen vasta-aineella aiheutti M2-makrofageissa proinflammatorisen vasteen lisäämällä keskeisen tulehduksenvälittäjäaineen tuumorinekroositekijä- α:n tuotantoa ja erittymistä. Lisäksi yhdistelmähoito Clever-1-:tä ja PD-1-säätelijäproteiinia estävällä vasta-aineella vähensi kasvaimeen liittyvien anti-inflammatoristen makrofagien suhteellista osuutta ja siten todennäköisesti edisti proinflammatorista tulehdusvastetta kasvaimen sisällä. Sen lisäksi yhdistelmähoito Clever-1- ja PD-1-vasta-aineella näytti estävän kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeiden muodostumista triplanegatiivisen rintasyövän hiirimallissa.
 
Kokoelmat
  • Opinnäytetöiden tiivistelmät (ei kokotekstiä) [6013]

Turun yliopiston kirjasto | Turun yliopisto
julkaisut@utu.fi | Tietosuoja | Saavutettavuusseloste
 

 

Tämä kokoelma

JulkaisuajatTekijätNimekkeetAsiasanatTiedekuntaLaitosOppiaineYhteisöt ja kokoelmat

Omat tiedot

Kirjaudu sisäänRekisteröidy

Turun yliopiston kirjasto | Turun yliopisto
julkaisut@utu.fi | Tietosuoja | Saavutettavuusseloste