New biomarkers in glioma. PET/CT imaging and the prognostic value of somatostatin receptor subtype 2

Abstract

Gliomas are brain tumors with dismal prognoses. They are classified based on histology and molecular biomarkers that guide therapeutic decision-making. Somatostatin receptor subtype 2- (SSTR2) targeted radionuclide therapy has been suggested as a novel treatment approach for gliomas. However, SSTR2 expression in different glioma entities is still controversial. Therefore, a method is needed for in vivo detection of SSTR2 in gliomas, which would help in the selection of patients for radionuclide therapy.

Aims of this doctoral thesis were 1) to study the potential of positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) to detect SSTR2 in gliomas in vivo, which would benefit the planning and follow-up of SSTR2-targeted radionuclide therapy, 2) to characterize SSTR2 expression in gliomas and explore its impact on survival, and 3) to evaluate serum glial fibrillary acidic protein (GFAP) and epidermal growth factor receptor (EGFR) as circulating biomarkers.

First, animal glioma models were studied for SSTR2 expression with PET/CT, autoradiography, and immunohistochemistry. Secondly, a prospective clinical study was conducted to examine the value of SSTR2 PET/CT and serum GFAP and EGFR in 27 patients with malignant glioma. Thirdly, SSTR2 expression and its impact on survival was retrospectively evaluated in 184 patients with glioma.

SSTR2 expression was detected in experimental gliomas, but the value of SSTR2-targeted PET/CT was limited. Also, in patients with malignant glioma, PET/CT could not predict SSTR2 expression in tumor tissue. In contrast, SSTR2 expression associated with oligodendrogliomas and improved prognoses, which was confirmed in the retrospective setup. Serum GFAP correlated with glioblastomas and tumor burden, whereas circulating EGFR was not related to tumor EGFR expression.

In conclusion, SSTR2 and serum GFAP are potential new biomarkers with diagnostic, prognostic, and/or therapeutic value. SSTR2 PET/CT has limited value in selecting glioma patients for radionuclide therapy.

Gliooman uudet biomarkkerit – somatostatiinireseptorien PET/TT -kuvantaminen ja vaikutus ennusteeseen

Glioomat ovat pahanlaatuisia aivokasvaimia, joilla on taipumus uusiutua nopeasti. Kudosnäytteistä määritettävät molekyylipatologiset merkkiaineet ovat tärkeitä glioomien luokittelussa sekä ennusteen ja hoitovasteen arvioinnissa. Huonon ennusteen vuoksi glioomien uusia hoitomenetelmiä tutkitaan intensiivisesti.

Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli tutkia somatostatiinireseptorien (alatyyppi 2, SSTR2) ilmentymistä glioomissa sekä histologian että positroniemissiotomografia/tietokoneto-mografiakuvauksen (PET/TT) avulla. Taustalla oli ajatus SSTR2:een sitoutuvasta radiolääkkeestä, jota on ehdotettu uusiutuneiden pahanlaatuisten glioomien hoitomuodoksi. Hoidon edellytyksenä on, että kasvaimet ilmentävät SSTR2:a, johon sekä PET-merkkiaine että radiolääke pääsevät sitoutumaan. Lisäksi tavoitteena oli potilaiden verinäytteistä tutkia mahdollisia biomerkkiaineita (GFAP, glial fibrillary acidic protein sekä EGFR, epidermal growth factor receptor) glioomien luokittelua ja seurantaa varten.

SSTR2:n ilmentymistä ja PET/TT-kuvantamista tutkittiin sekä kokeellisessa eläinmallissa että 27 potilaalla, jotka sairastivat pahanlaatuista glioomaa. Potilaiden verinäytteistä määritettiin lisäksi GFAP- sekä EGFR–pitoisuudet. Lopuksi SSTR2:n ilmentymistä tutkittiin retrospektiivisesti 184 glioomanäytteestä sekä ilmentymisen yhteyttä potilaan ennusteeseen.

Kokeellinen gliooma ilmensi SSTR2:a, mutta PET/TT-kuvauksen hyöty tämän arvioimiseksi jäi alhaiseksi. Glioomapotilailla ei myöskään löytynyt yhteyttä kudosnäytteen SSTR2:n ilmenemisen ja PET-merkkiainekertymän välillä. Sen sijaan SSTR2:n ilmeneminen näytti liittyvän vahvasti aivokasvainten oligodendrogliaaliseen alatyyppiin sekä suotuisampaan ennusteeseen. Tämä yhteys vahvistettiin retrospektiivisessä työssä. Korkean seerumin GFAP-pitoisuuden todettiin lisäksi liittyvän aggressiivisiin glioblastoomiin sekä kasvaimen kokoon. Seerumin EGFR-pitoisuus sen sijaan ei liittynyt kasvainkudoksesta tehtyihin EGFR-määrityksiin.

Tulokset viittaavat siihen, että SSTR2 ja seerumin GFAP voivat toimia sekä luokittelevina että ennusteellisina biomerkkiaineina glioomien hoidossa ja/tai seurannassa. PET/TT-kuvantamisella on kuitenkin vähäinen merkitys radiolääkehoidon arvioinnissa.