HSD17B12 – an enzyme with a role in embryonic development, normal ovarian function and cancer

Abstract

At present, 14 different types of the hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase (HSD17B) enzymes have been characterized. These enzymes differ from each other according to tissue distribution, substrate specificity, subcellular localization and expression regulation. In this study, the main focus was to characterize the physiological function of one member of the enzyme superfamily, namely, hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase 12 (HSD17B12). HSD17B12 is widely expressed in different human tissues and has been suggested to function in fatty acid elongation as well as in sex steroid metabolism. However, the main function of HSD17B12 in vivo is still poorly understood.

The main aim of this study was to characterize the role of HSD17B12 in the ovarian physiology and fetal development. The HSD17B12 enzyme has a similar tissue distribution in mice and humans, and therefore, the HSD17B12 knockout mouse model was used to provide information about its role in humans. Furthermore, the expression of HSD17B12 enzyme was studied in different human epithelial ovarian cancer types.

According to our study, absence of the enzyme causes embryonic lethality, and even the loss of one allele leads to ovarian dysfunction and fertility problems in mice. Furthermore, we found that the expression of the HSD17B12 enzyme positively correlates with the grade of human ovarian cancer. However, the role of the enzyme in cancer progression is still poorly understood, necessitating further studies. In conclusion, our study indicates that the HSD17B12 enzyme is necessary for embryonal development and female fertility; however, its overexpression may play a role in ovarian cancer development and/or progression.

HSD17B12 – tärkeä entsyymi alkion kehityksessä ja munasarjojen normaalissa toiminnassa sekä munasarjasyövässä

Hydroksisteroidi 17-beeta dehydrogenaasi (HSD17B) -entsyymit muodostavat ryhmän entsyymejä, joita on tällä hetkellä tunnistettu ihmisellä 14. Tässä tutkimuksessa on keskitytty hydroksisteroidi 17-beeta dehydrogenaasi 12 (HSD17B12) -entsyymin toiminnan tarkempaan selvittämiseen. HSD17B12 - entsyymi imenee laajalti ihmisen eri kudoksissa. HSD17B12:n ajateltiin aluksi olevan keskeisesti mukana steroidihormonien metaboliassa. Entsyymin on kuitenkin todettu osallistuvan myös rasvahappojen muodostukseen, erityisesti pitkien rasvahappojen elongaatioon. Siten HSD17B12-entsyymin kaikkia fysiologisia tehtäviä ei vielä varmuudella tiedetä.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää HSD17B12-entsyymin fysiologinen tehtävä munasarjojen toiminnassa ja alkion kehityksen aikana käyttäen hiirimallia, josta on poistettu HSD17B12-geeni. HSD17B12-entsyymin kudosjakaumat ovat ihmisellä ja hiirellä hyvin samankaltaiset, joten selvittämällä entsyymin fysiologista merkitystä hiiressä, voi saaduista tuloksista tehdä johtopäätöksiä entsyymin merkityksestä myös ihmiselle. Lisäksi tutkimme HSD17B12:n ilmentymistä erilaisissa ihmisen munasarjasyövissä.

Tutkimustemme mukaan HSD17B12:n totaalinen puuttuminen häiritsee merkittävästi hiirten alkionkehitystä ja jo osittainen puutos aiheuttaa merkittäviä ongelmia naarashiirten hedelmällisyydelle. Lisäksi viimeisimpien tutkimustemme mukaan ihmisellä HSD17B12-entsyymin ilmentyminen korreloi munasarjasyövän pahanlaatuisuusasteeseen (gradukseen). Tämän osalta tutkimustiedot ovat kuitenkin vielä vähäiset ja jatkotutkimukset ovat tarpeen. Tutkimuksemme siten osoittavat, että HSD17B12-entsyymi on tarpeellinen alkionkehitykselle ja naaraan hedelmällisyydelle, mutta toisaalta sen liiallinen tuotto voi aiheuttaa munasarjasyöpää ja/tai sen progressiota.