PIM-kinaasit aktiinitukirangan säätelyssä: vaikutuskohteita syöpäsoluissa ja sukkulamadoissa

Abstract

Liikkeen tuottaminen on elintärkeää soluille niin yksittäisten solujen liikkuessa kuin myös erilaisten materiaalien siirtyessä solujen sisällä ja välillä. Kokonaisen organismin toimimisen kannalta on tärkeää pystyä luomaan liikettä myös kudoksissa. Solun liike perustuu olennaisesti sen aktiinitukirangan uudelleenjärjestelyyn. Syöpäsolut, jotka ovat karanneet elimistön kontrollista, ovat usein muuntuneet liikkumiskykyisemmiksi tiettyjen geenitason muutosten vuoksi ja siten syöpäsolut myös pystyvät muodostamaan etäpesäkkeitä päästessään erkanemaan alkuperäisen kasvaimen alueelta. PIM-kinaasit ovat onkogeenisia, jatkuvasti aktiivisia seriini/treoniini-kinaaseja, joiden inhibition on havaittu hidastavan solujen liikettä. Useita liikkuvuutta sääteleviä substraatteja tunnetaankin jo, mutta yhtäkään ei ole vielä yhdistetty aktiinitukirangan säätelyyn. Tässä työssä osoitettiin eri menetelmillä, että PIM1-kinaasi edistää eturauhassyöpäsolujen adheesiota ja liikkuvuutta fosforyloimalla aktiinifilamenttien kasvua ja lyhenemistä rajoittavan proteiinikompleksin. Lisäksi työssä todettiin, että Caenorhabditis elegans sukkulamatomallilla tämän kompleksin toiminnan estäminen heikentää sukkulamatojen liikkumiskykyä, kehittymistä ja lisääntymistä, mikä on osittain verrattavissa PIM-kinaaseja vastaavan prk-2 geenin mutaation aiheuttamiin muutoksiin sukkulamadoissa.

Producing movement is vital to cells. While materials are moved within and between cells, the proper function of whole organisms depends on the movement of both single cells as well as tissues. Cell movement is based on the reassembly of the actin cytoskeleton of the cell. Cancer cells that are no longer obeying the control systems of the body often reacquire gene expression patterns that support a more motile phenotype and thereby allow cancer cells to metastasize. PIM kinases are constitutively active oncogenic serine/threonine kinases, and their inhibition has been shown to slow down cell movement. Several substrates have been identified through which PIM kinases promote cell motility. However, none of the identified substrates have been connected directly to the regulation of actin dynamics. This thesis uses several different methods to show interaction of PIM1 with a protein complex, which can bind to the actin cytoskeleton. This thesis also shows that the phosphorylation of the complex by PIM1 promotes both prostate cancer cell adhesion and migration. Furthermore, in Caenorhabditis elegans nematodes the mutation of this novel PIM substrate restricts development, reproduction and motility, which is partly in-line with the effects seen after PIM related kinase 2 mutation in them.