Estrogeenireseptorien ligandien vaikutus T-soluihin

Abstract

Estrogeenit ovat steroideihin kuuluvia sukupuolihormoneita, joiden vaikutukset välittyvät enimmäkseen kahden estrogeenireseptorin ERα:n ja ERβ:n kautta. Estrogeenit säätelevät sukupuoliominaisuuksien lisäksi sydän- ja verenkiertojärjestelmän, keskushermoston ja luuston toimintaa naisilla ja miehillä. Estrogeenit säätelevät myös ihmisen immuunijärjestelmää. Ne vaikuttavat esimerkiksi T-solujen kehitykseen ja aktivaatioon ja ohjaavat T-soluja erilaistumaan eri alatyypeikseen, kuten regulatorisiksi T-soluiksi. Estrogeeneillä voi olla vaikutusta myös autoimmuunisairauksien puhkeamiseen ja etenemiseen, sillä naiset sairastuvat autoimmuunisairauksiin useammin kuin miehet. Lisäksi naisten autoimmuunisairauksien oireet muuttuvat kuukautiskierron ja raskauden aikana, jolloin elimistön estrogeenipitoisuuksissa tapahtuu suuria muutoksia. Selektiiviset estrogeenireseptorien modulaattorit (SERM) ovat estrogeenireseptoreihin sitoutuvia yhdisteitä, joiden vaikutukset vaihtelevat agonistisesta antagonistiseen kohdekudosten mukaan. SERMejä käytetään esimerkiksi osteoporoosin hoitoon ja ehkäisyyn sekä syövän hormonaaliseen hoitoon. SERMien vaikutuksia immuunijärjestelmään ei täysin tunneta, mutta joillakin yhdisteillä on todettu olevan siihen vaikuttavia ominaisuuksia. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin estrogeenisten yhdisteiden vaikutusta T-solujen aktiivisuuteen ja toimintaan Jurkat-soluilla. Erityisenä mielenkiinnon kohteena oli regulatoriseen fenotyyppiin liittyvät muutokset. Tulosten perusteella 17β-estradioli (E2) ja raloksifeeni ylläpitävät Jurkat-solujen elinkelpoisuutta ja estrogeeniset vaikutukset ovat mahdollisesti riippuvaisia ERβ- tai GPER1-aktivaatiosta näissä soluissa. Estrogeeniset yhdisteet eivät ohjanneet Jurkat-soluja kohti T-solujen regulatorista fenotyyppiä ja E2 ja raloksifeeni jopa vähensivät anti-inflammatorisen IL-10:n lähetti-RNA:n ilmenemistä. Uuden SERM2:n vaikutukset Jurkat-soluihin vaikuttavat olevan antagonistisia toisin kuin E2:lla ja raloksifeenillä. Tulos tukee tutkimusryhmän aikaisempia johtopäätöksiä, joiden mukaan SERM2:n vaikutukset rajoittuvat systeemisten vaikutusten sijaan tiettyihin kudoksiin ja solutyyppeihin.

Estrogens are steroids that act as sex hormones. They not only regulate the sexual characteristics, but also affect the coronary system, central nervous system and bone in men and female. The effects of estrogens are mainly conveyed through two estrogen receptors, ERα and ERβ. Estrogen receptors are expressed by the cells of the immune system, and estrogens are known to affect T cell development and activation. Additionally, they can guide T cells towards different subtypes, such as regulatory T cells. Estrogens likely affect the onset and progression of autoimmune diseases, since the prevalence of such diseases is higher in women than in men. Women’s symptoms also change during menstrual cycle and pregnancy, when estrogen concentrations vary. Selective estrogen modulators (SERMs) are estrogen receptor binding compounds that act as agonists or antagonists depending on target tissue. SERMs are used to treat and prevent osteoporosis and to treat hormone responsive cancers. The effects on the immune system are still partially unknown, although some compounds are shown to affect the immune system. The aim of this study was to examine the effects of estrogenic compounds on T cell activity and function using Jurkat cells. We were especially interested in changes associated with regulatory phenotype. According to the results, 17β-estradiol (E2) and Raloxifene support Jurkat cells viability, and the estrogenic effects may depend on ERβ or GPER1 activation in these cells. Estrogenic compounds did not affect Jurkat cell differentiation towards regulatory T cell phenotype. In fact, E2 and Raloxifene lowered the messenger RNA expression of anti-inflammatory IL-10. The ERβ dependent effects of a novel SERM2 seem to differ from those of E2 and Raloxifene. The results support our research groups earlier conclusion that SERM2 acts on specific tissue and cell types, rather than on systemic level.