Heterogeenisyys pään ja kaulanalueen kasvaimissa ja STAT3:n aktivaatio CIP2A-PP2A-signalointireitin kautta
Lääti, Elias (2020-03-12)
Heterogeenisyys pään ja kaulanalueen kasvaimissa ja STAT3:n aktivaatio CIP2A-PP2A-signalointireitin kautta
(12.03.2020)
Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.
suljettu
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:NBN:fi-fe202003259176
https://urn.fi/URN:NBN:fi-fe202003259176
Tiivistelmä
Pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomat ovat kuudenneksi yleisin syöpään liittyvä kuolinsyy maailmanlaajuisesti. Hoidon suunnittelu perustuu vielä nykypäivänä pääosin TNM-luokitukseen sekä klassisiin kliinisiin piirteisiin. Kirurgia on edelleen hoidon kulmakivi ja tarvittaessa käytetään solusalpaajien sekä sädehoidon yhdistelmähoitoa. Kasvainten heterogeenisyys on yksi merkittävimmistä tekijöistä lisäämään resistenssiä pään ja kaulanalueen levyepiteelikarsinoomien hoidossa. Tulevaisuudessa pyritään yhä täsmällisempään lääkkeelliseen hoitoon joidenkin potilaiden kohdalla, kun syövän tyypillisten ominaisuuksien takana piilevät mekanismit tulevat selvemmiksi. Uusien signalointimekanismien löytäminen takaa uusia lääkehoidon kohteita ja kliinisten sovellusten kohteita syövän hoidossa. Geeneihin ja kinaaseihin kohdistuvan tutkimuksen lisäksi myös fosfataaseja pitäisi tutkia ja tulkita mahdollisina syöpähoidon kohteina.
Tutkimuksen tarkoituksena oli lisätä ymmärrystä CIP2A-PP2A- fosfataasiyhteyden ja STAT3:n epäkanonisen aktivaation välillä, joiden ympärillä olevat tutkimukset ovat osoittaneet niiden osallistuvan syövän kehitykseen. Tutkimusryhmässämme on aikaisemmin havaittu seriini-treoniini- kinaasi-PKR:n assosioituvan CIP2A-STAT3-signalointireittiin solutyyppiriippuvaisesti. Osoitimme assosiaation in vitro westernblot-kokeilla myös pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomilla. Osoitimme, että CIP2A:n inhiboiminen lisää STAT3:n epäkanonista aktivaatiota pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomissa. Erään pienimolekyylisen yhdisteen on havaittu olevan potentti CIP2A:n inhibiittori ja osoitimme tämän yhdisteen heikentävän pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomien elinvoimaisuutta.
Tutkimusten valossa käytettyä pienimolekyylistä yhdistettä tulee pitää mahdollisena tulevaisuuden syöpäterapiana. STAT3:n epäkanonisen aktivaation lisääntymisen merkitys CIP2A:ta inhiboimalla jää epäselväksi, mutta viitteitä on, että STAT3:n epäkanoninen aktivaatio voi parantaa pään ja kaulan syövän ennustetta.
Tutkimuksen tarkoituksena oli lisätä ymmärrystä CIP2A-PP2A- fosfataasiyhteyden ja STAT3:n epäkanonisen aktivaation välillä, joiden ympärillä olevat tutkimukset ovat osoittaneet niiden osallistuvan syövän kehitykseen. Tutkimusryhmässämme on aikaisemmin havaittu seriini-treoniini- kinaasi-PKR:n assosioituvan CIP2A-STAT3-signalointireittiin solutyyppiriippuvaisesti. Osoitimme assosiaation in vitro westernblot-kokeilla myös pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomilla. Osoitimme, että CIP2A:n inhiboiminen lisää STAT3:n epäkanonista aktivaatiota pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomissa. Erään pienimolekyylisen yhdisteen on havaittu olevan potentti CIP2A:n inhibiittori ja osoitimme tämän yhdisteen heikentävän pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomien elinvoimaisuutta.
Tutkimusten valossa käytettyä pienimolekyylistä yhdistettä tulee pitää mahdollisena tulevaisuuden syöpäterapiana. STAT3:n epäkanonisen aktivaation lisääntymisen merkitys CIP2A:ta inhiboimalla jää epäselväksi, mutta viitteitä on, että STAT3:n epäkanoninen aktivaatio voi parantaa pään ja kaulan syövän ennustetta.