Androgen-oestrogen imbalance, obesity, and intestinal microbiota in AROM+ male mice

Abstract

Androgens and oestrogens are sex hormones that produce sex-specific characteristics in males and females, respectively. However, sex hormones also possess far-reaching metabolic effects, which is evident in the comorbidity of hormonal and metabolic perturbations in conditions like polycystic ovary syndrome, menopause and male hypogonadism. The contribution of the intestinal microbiota, i.e. the microbial community residing in the gut, to energy metabolism already being well-established, recent research has revealed an intersection of sex hormones, intestinal microbiota and obesity.

Employing transgenic AROM+ male mice universally expressing human aromatase and thus suffering from hypoandrogenism and hyperoestrogenism, this study aimed to investigate the aetiology and pathogenesis of the age-dependent excessive weight gain previously observed in this mouse model. A special emphasis was on dietary energy assimilation since AROM+ males had previously been shown to present with an increased Firmicutes-Bacteroidetes ratio, a disturbance of the intestinal microbiota often associated with obesity.

Increased visceral adiposity with small adipocytes and upregulated lipogenesis as well as decreased lean mass were observed in two-month-old AROM+ males. This was related to decreased faecal energy content. Contrary to previous studies, no changes in body weight were detected in either two-month-old or ten-month-old AROM+ males. Visceral adiposity, adipose tissue gene expression, adipocyte size, hepatic adiposity and brownness of brown fat were indifferent between ten-month-old AROM+ and wild type males. This apparent age-dependent amelioration of body composition was associated with increased adiponectin levels. However, hepatic accumulations of lymphocytes were found in ten-month-old AROM+ males, possibly suggesting gut microbiota-derived inflammation that may have contributed to host energy metabolism.

Androgeenit ja estrogeenit ovat sukupuolihormoneita, jotka aiheuttavat kullekin sukupuolelle tunnusmerkillisiä ominaisuuksia miehissä ja naisissa. Sukupuolihormoneilla on kuitenkin myös kauaskantoisia aineenvaihdunnallisia vaikutuksia, mikä näkyy hormonaalisten ja aineenvaihdunnallisten häiriöiden samanaikaisena esiintymisenä munasarjojen munarakkulaoireyhtymän, vaihdevuosien ja miehen hypogonadismin kaltaisissa tiloissa. Suolistomikrobiston eli suolistossa elävän mikrobiyhteisön osuus energia-aineenvaihdunnassa on jo hyvin osoitettu, mutta viimeaikainen tutkimus on paljastanut leikkauspisteen sukupuolihormoneiden, suolistomikrobiston ja lihavuuden välillä.

Siirtogeeniset AROM+-uroshiiret ilmentävät kaikissa kudoksissaan ihmisen aromataasia ja täten kärsivät androgeenien puutteesta ja estrogeenien ylimäärästä. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia kyseisessä hiirimallissa aiemmin havaitun, iän myötä tapahtuvan painonnousun syitä ja kehitystä. Erityisenä huomionkohteena oli ruokavaliosta saadun energian hyödyntäminen. AROM+-uroshiirillä on nimittäin aiemmin osoitettu olevan suurentunut Firmicutes‒Bacteroidetes-suhde, joka on lihavuuteen usein liitetty suolistomikrobiston häiriö.

Kaksikuisilla AROM+-uroksilla havaittiin villityyppiverrokkeja enemmän sisusrasvaa, jolle olivat ominaisia pienemmät rasvasolut ja suurempi rasvan muodostus kuin verrokeilla. Kehon rasvaton massa oli pienempi AROM+-uroksilla. Näihin löydöksiin liittyi ulosteen pienempi energiasisältö. Toisin kuin aiemmissa tutkimuksissa, ruumiinpainossa ei havaittu muutoksia kaksikuisilla eikä kymmenkuisilla AROM+-uroksilla. Sisusrasva, rasvakudoksen geeni-ilmentyminen, rasvasolujen koko, maksan rasvaisuus ja ruskean rasvan koostumus eivät eronneet kymmenkuisilla AROM+- ja villityyppiuroksilla. Tämä ilmeinen, iän myötä tapahtunut ruumiinrakenteen paraneminen liittyi suurempaan adiponektiinipitoisuuteen AROM+-uroksilla. Kymmenkuisten AROM+-urosten maksasta kuitenkin löydettiin imusolukertymiä, mikä mahdollisesti viittasi suolistomikrobistoperäiseen tulehdukseen, joka saattoi vaikuttaa isäntähiirten energia-aineenvaihduntaan.