Novel molecular mechanisms of thyroid disorders: from human diseases to mouse models
Patyra, Konrad (2023-02-03)
Novel molecular mechanisms of thyroid disorders: from human diseases to mouse models
Patyra, Konrad
(03.02.2023)
Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-9111-2
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-9111-2
Tiivistelmä
The thyroid gland secretes thyroid hormones (TH), which have a crucial role in metabolism, as well as childhood brain growth and development. The thyroid stimulating hormone (TSH) via its G protein-coupled receptor (TSHR) is the main regulator of thyroid function. Overactivation of TSHR leads to hyperthyroidism and thyroid growth, while impaired activity leads to hypothyroidism. These thyroid disorders (TD) are common and affect over 10 % of the population during their lifetime. However, the detailed etiology of these diseases remains largely unknown. In this thesis work, we aimed to identify and study novel genetic mechanisms of congenital thyroid disorders. We first developed a high-throughput sequencing panel to screen and identify genetic etiology of familial and congenital hypothyroidism. Using this screening panel, we found several known mutations in congenital hypothyroidism candidate genes and also several inactivating and activating mutations in TSHR, in patients with congenital hypo- and hyperthyroidism. To better understand the molecular mechanisms of TSHR mediated TD, we generated and analyzed the phenotypes of different disease models affecting TSHR signaling. These models included mice with inducible thyroid-specific deletion of Gαs protein, and models carrying gain-or loss-of-function mutations in the TSHR gene. In the study, we demonstrate that partial thyroid-specific deletion of Gαs leads to rapid hypothyroidism, as well as hyperplasia and papillary thyroid cancer- like tumors, due to the highly elevated TSH and remaining Gαs in some thyrocytes. Furthermore, we show that congenital hypo- or hyperthyroidism play a role in adrenal development and function. In summary, we have generated new screening tools and identified novel pathogenic mutations in newborns with congenital TD. Furthermore, our novel thyroid disease models have revealed new insights into TSHR signaling in the pathogenesis of thyroid tumors and adrenal function. Uudet kilpirauhassairauksien molekulaariset mekanismit: potilastapauksista tautimalleihin
Kilpirauhasen tuottamat kilpirauhashormonit ovat välttämättömiä kasvun, kehityksen ja aineenvaihdunnan säätelylle. Kilpirauhasen toiminnan keskeinen säätelijä on aivolisäkkeen tuottama tyreotropiini (TSH), jonka vaikutus välittyy TSH reseptorin (TSHR) kautta. Häiriöt kilpirauhashormonien tuotannossa voivat johtaa kilpirauhasen vajaa- tai liikatoimintaan. Nämä kilpirauhassairaudet ovat yleisiä ja koskettavat yli 10% ihmisistä. Kilpirauhassairaudet ovat yleensä autoimmuunisairauksia, mutta mutaatiot TSHR ja GNAS1 geeneissä ovat yleisiä ei-autoimmuuniperäisissäkilpirauhassairauksissa. Kehittyneistä sekvensointitekniikoista huolimatta kilpirauhassairauksien syyt ovat edelleen suurelta osin tuntemattomia. Tässä väitöskirjaprojektissa, tavoitteenamme oli uusien säätelijägeenien etsiminen ja niiden toiminnan tutkiminen. Ensimmäisessä osatyössä kehitimme geenipaneelin tunnettujen geenivariaatioiden löytämiseksi. Geenipaneelin avulla tunnistimme geneettisen syyn suurimmalta osalta familiaalisista tapauksista ja tunnistimme useita TSHR mutaatioita. Ymmärtääksemme paremmin TSHR:n toimintaa kehitimme tautimalleja, joissa TSHR:n välittämää signalointireittiä oli geneettisesti muunneltu. Tautimallissa, jossa hiiren kilpirauhassoluista oli poistettu Gs-proteiinin α- alayksikkö (Gαs), hiirille kehittyi muutamassa viikossa kilpirauhasen vajaatoiminta. Yllättäen hiirten kilpirauhasiin alkoi muodostua myös kilpirauhasen papillaarisen karsinooman kaltaisia muutoksia. Viimeisessä osatyössä tutkimme TSHR-välitteisiä hypo-ja hypertyreoosiimalleja. Yllättäen hypertyreoosi-mallin naarailla oli voimakkaasti suurentunut lisämunuainen, kun taas vajaatoiminassa lisämunuainen oli vajaakehittynyt. Jatkoanalyyseissä selvisi, että kilpirauhashormonit ovat tärkeitä hiiren ja ihmisen lisämunuaisen kehityksessä. Yhteenvetona väitöskirjatyössä uusina löydöksinä paljastui TSHR:n signaloinnin merkitys kilpirauhasen tuumorigeneesissä ja kilpirauhashormonien rooli lisämunuaisen kehityksessä.
Kilpirauhasen tuottamat kilpirauhashormonit ovat välttämättömiä kasvun, kehityksen ja aineenvaihdunnan säätelylle. Kilpirauhasen toiminnan keskeinen säätelijä on aivolisäkkeen tuottama tyreotropiini (TSH), jonka vaikutus välittyy TSH reseptorin (TSHR) kautta. Häiriöt kilpirauhashormonien tuotannossa voivat johtaa kilpirauhasen vajaa- tai liikatoimintaan. Nämä kilpirauhassairaudet ovat yleisiä ja koskettavat yli 10% ihmisistä. Kilpirauhassairaudet ovat yleensä autoimmuunisairauksia, mutta mutaatiot TSHR ja GNAS1 geeneissä ovat yleisiä ei-autoimmuuniperäisissäkilpirauhassairauksissa. Kehittyneistä sekvensointitekniikoista huolimatta kilpirauhassairauksien syyt ovat edelleen suurelta osin tuntemattomia. Tässä väitöskirjaprojektissa, tavoitteenamme oli uusien säätelijägeenien etsiminen ja niiden toiminnan tutkiminen. Ensimmäisessä osatyössä kehitimme geenipaneelin tunnettujen geenivariaatioiden löytämiseksi. Geenipaneelin avulla tunnistimme geneettisen syyn suurimmalta osalta familiaalisista tapauksista ja tunnistimme useita TSHR mutaatioita. Ymmärtääksemme paremmin TSHR:n toimintaa kehitimme tautimalleja, joissa TSHR:n välittämää signalointireittiä oli geneettisesti muunneltu. Tautimallissa, jossa hiiren kilpirauhassoluista oli poistettu Gs-proteiinin α- alayksikkö (Gαs), hiirille kehittyi muutamassa viikossa kilpirauhasen vajaatoiminta. Yllättäen hiirten kilpirauhasiin alkoi muodostua myös kilpirauhasen papillaarisen karsinooman kaltaisia muutoksia. Viimeisessä osatyössä tutkimme TSHR-välitteisiä hypo-ja hypertyreoosiimalleja. Yllättäen hypertyreoosi-mallin naarailla oli voimakkaasti suurentunut lisämunuainen, kun taas vajaatoiminassa lisämunuainen oli vajaakehittynyt. Jatkoanalyyseissä selvisi, että kilpirauhashormonit ovat tärkeitä hiiren ja ihmisen lisämunuaisen kehityksessä. Yhteenvetona väitöskirjatyössä uusina löydöksinä paljastui TSHR:n signaloinnin merkitys kilpirauhasen tuumorigeneesissä ja kilpirauhashormonien rooli lisämunuaisen kehityksessä.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2784]