The Hide-and-seek champion: characterisation of ANO7 expression in prostate tissue and its role in cellular processes
Metsälä, Olli (2025-06-13)
The Hide-and-seek champion: characterisation of ANO7 expression in prostate tissue and its role in cellular processes
(13.06.2025)
Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-02-0153-1
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-02-0153-1
Tiivistelmä
Prostate cancer is one of the most prevalent cancers worldwide, imposing a significant burden on healthcare systems. Most cases are slow-growing; however, a minority progress to metastatic, lethal disease. Despite the relatively low mortality rate, high incidence of prostate cancer results in a substantial number of deaths.
Prognostication is primarily based on evaluating disease severity through clinical measurements, imaging, and histological evaluation. In localised prostate cancer, treatment decisions are informed by stratifying patients by the risk of disease progression. Low-risk cases are commonly managed through active surveillance, which helps avoid the morbidities associated with invasive treatments. By contrast, high-risk cases often undergo definitive local therapies, such as radical prostatectomy or radiotherapy, and adjuvant therapy. Cases presenting with intermediate-risk disease pose a more complex challenge for treatment selection. Consequently, there is a clear clinical need for additional prognostic tools for more precise differentiation between those who would benefit from invasive therapy with curative intention and those whose disease can be managed through active monitoring.
The ANO7 gene is predominantly expressed in normal prostate tissue and prostate cancer. Genomic analyses have linked ANO7 to the risk of prostate cancer and its more aggressive forms. Until recently, little was understood about the role of ANO7 in cellular physiology and pathophysiology. We found that ANO7 transcripts are enriched in the nuclei of prostatic luminal cells and prostate cancer cells, which indicates that ANO7 is subject to post-transcriptional regulation via retained introns. We report that ANO7 is highly expressed in luminal cells, but its expression is diminished in inflammation-induced club cell transformation in benign prostate glandular epithelium. We show that ANO7 is associated with both androgen receptor signalling and lipid metabolism in luminal cells, as well as the presence of CD56bright natural killer cells in the epithelium. We present evidence showing that ANO7 possibly serves a protective role and is particularly significant in low-grade cancer, where cancer-promoting lipid metabolism drives disease progression.
The results presented in this thesis bring information about the role of ANO7 in prostate cancer. Further investigations about the cellular mechanisms of ANO7 is warranted for implementation of ANO7 protein-altering germ-line mutations in clinical setting to improve risk stratification among prostate cancer patients. Piiloleikin mestari: ANO7:n ilmentymisen karakterisointi eturauhaskudoksessa ja rooli soluprosesseissa
Eturauhassyöpä on yksi maailman yleisimmistä syöpämuodoista. Useimmat eturauhassyöpätapaukset ovat hitaasti eteneviä, mutta pieni osa tapauksista kehittyy tappavaksi tautimuodoksi. Taudin suhteellinen kuolleisuus on alhainen, mutta silti suuri määrä miehiä kuolee eturauhassyöpään johtuen sen suuresta esiintyvyydestä.
Eturauhassyövän ennuste määritellään kliinisten mittausten, kuvantamisen ja histologisen arvion avulla. Paikallisen syövän tapauksissa hoito perustuu arvioon taudin etenemisriskistä. Matalan riskin syöpää hoidetaan tyypillisesti taudin aktiivisella seurannalla, mikä auttaa välttämään invasiivisten hoitojen aiheuttamia komplikaatioita. Korkean riskin potilaat hoidetaan usein eturauhasen poistoleikkauksella tai sädehoidolla, sekä liitännäishoidoilla. Keskisuuren riskin tapaukset ovat haastavia hoitovaihtoehtojen suhteen. Erityisesti näissä tapauksissa tarvitaan parempia taudinkuvaa ennustavia apukeinoja, jotta invasiivinen hoito voidaan kohdentaa siitä todellisuudessa hyötyville potilaille.
ANO7-geeniä ilmentyy pääasiassa normaalissa eturauhaskudoksessa sekä eturauhassyövässä. Genomianalyyseissa on löytynyt yhteys ANO7:n ja eturauhassyövän välillä. Tähän asti on tiedetty hyvin vähän ANO7:n vaikutuksesta normaalien ja sairaiden solujen toimintaan. Tuloksissa osoitamme, että ANO7 transkripteja kertyy eturauhasen ontelosolujen (engl. luminal cell) ja syöpäsolujen tumaan, joka viittaa geenin luennan jälkeiseen lähetti-RNA:n säätelyyn intronipidätyksen vaikutuksesta. Näytämme, että hyvänlaatuisessa rauhasepiteelissä ANO7 esiintyy pääasiassa ontelosoluissa, mutta sen ilmentyminen vähenee, kun solut muuttuvat nuijasoluiksi (engl. club cell), mikä tapahtuu tulehduksen yhteydessä. Osoitamme, että ANO7:n ilmentyminen on yhteydessä sekä androgeenireseptorisignalointiin että lipidimetaboliaan ontelosoluissa, sekä tietyn NK-solun alatyypin esiintymiseen rauhasepiteelissä. Esitämme aineisto, joka osoittaa, että ANO7:lla on suojaava vaikutus syöpää vastaan, erityisesti matala-asteisessa syövässä, jossa lipidimetabolia edistää taudin etenemistä.
Tässä väitöskirjassa esitetyt tulokset lisäävät tietämystä ANO7:n roolista eturauhassyövässä ja edellyttävät lisätutkimuksia proteiinin mekanistisesta toiminnasta soluissa. Tämä tieto vaaditaan, jotta ANO7:ssä sijaitsevia proteiinia muuttavia perinnöllisiä mutaatioita voidaan käyttää eturauhassyöpäpotilaiden riskiluokittelua.
Prognostication is primarily based on evaluating disease severity through clinical measurements, imaging, and histological evaluation. In localised prostate cancer, treatment decisions are informed by stratifying patients by the risk of disease progression. Low-risk cases are commonly managed through active surveillance, which helps avoid the morbidities associated with invasive treatments. By contrast, high-risk cases often undergo definitive local therapies, such as radical prostatectomy or radiotherapy, and adjuvant therapy. Cases presenting with intermediate-risk disease pose a more complex challenge for treatment selection. Consequently, there is a clear clinical need for additional prognostic tools for more precise differentiation between those who would benefit from invasive therapy with curative intention and those whose disease can be managed through active monitoring.
The ANO7 gene is predominantly expressed in normal prostate tissue and prostate cancer. Genomic analyses have linked ANO7 to the risk of prostate cancer and its more aggressive forms. Until recently, little was understood about the role of ANO7 in cellular physiology and pathophysiology. We found that ANO7 transcripts are enriched in the nuclei of prostatic luminal cells and prostate cancer cells, which indicates that ANO7 is subject to post-transcriptional regulation via retained introns. We report that ANO7 is highly expressed in luminal cells, but its expression is diminished in inflammation-induced club cell transformation in benign prostate glandular epithelium. We show that ANO7 is associated with both androgen receptor signalling and lipid metabolism in luminal cells, as well as the presence of CD56bright natural killer cells in the epithelium. We present evidence showing that ANO7 possibly serves a protective role and is particularly significant in low-grade cancer, where cancer-promoting lipid metabolism drives disease progression.
The results presented in this thesis bring information about the role of ANO7 in prostate cancer. Further investigations about the cellular mechanisms of ANO7 is warranted for implementation of ANO7 protein-altering germ-line mutations in clinical setting to improve risk stratification among prostate cancer patients.
Eturauhassyöpä on yksi maailman yleisimmistä syöpämuodoista. Useimmat eturauhassyöpätapaukset ovat hitaasti eteneviä, mutta pieni osa tapauksista kehittyy tappavaksi tautimuodoksi. Taudin suhteellinen kuolleisuus on alhainen, mutta silti suuri määrä miehiä kuolee eturauhassyöpään johtuen sen suuresta esiintyvyydestä.
Eturauhassyövän ennuste määritellään kliinisten mittausten, kuvantamisen ja histologisen arvion avulla. Paikallisen syövän tapauksissa hoito perustuu arvioon taudin etenemisriskistä. Matalan riskin syöpää hoidetaan tyypillisesti taudin aktiivisella seurannalla, mikä auttaa välttämään invasiivisten hoitojen aiheuttamia komplikaatioita. Korkean riskin potilaat hoidetaan usein eturauhasen poistoleikkauksella tai sädehoidolla, sekä liitännäishoidoilla. Keskisuuren riskin tapaukset ovat haastavia hoitovaihtoehtojen suhteen. Erityisesti näissä tapauksissa tarvitaan parempia taudinkuvaa ennustavia apukeinoja, jotta invasiivinen hoito voidaan kohdentaa siitä todellisuudessa hyötyville potilaille.
ANO7-geeniä ilmentyy pääasiassa normaalissa eturauhaskudoksessa sekä eturauhassyövässä. Genomianalyyseissa on löytynyt yhteys ANO7:n ja eturauhassyövän välillä. Tähän asti on tiedetty hyvin vähän ANO7:n vaikutuksesta normaalien ja sairaiden solujen toimintaan. Tuloksissa osoitamme, että ANO7 transkripteja kertyy eturauhasen ontelosolujen (engl. luminal cell) ja syöpäsolujen tumaan, joka viittaa geenin luennan jälkeiseen lähetti-RNA:n säätelyyn intronipidätyksen vaikutuksesta. Näytämme, että hyvänlaatuisessa rauhasepiteelissä ANO7 esiintyy pääasiassa ontelosoluissa, mutta sen ilmentyminen vähenee, kun solut muuttuvat nuijasoluiksi (engl. club cell), mikä tapahtuu tulehduksen yhteydessä. Osoitamme, että ANO7:n ilmentyminen on yhteydessä sekä androgeenireseptorisignalointiin että lipidimetaboliaan ontelosoluissa, sekä tietyn NK-solun alatyypin esiintymiseen rauhasepiteelissä. Esitämme aineisto, joka osoittaa, että ANO7:lla on suojaava vaikutus syöpää vastaan, erityisesti matala-asteisessa syövässä, jossa lipidimetabolia edistää taudin etenemistä.
Tässä väitöskirjassa esitetyt tulokset lisäävät tietämystä ANO7:n roolista eturauhassyövässä ja edellyttävät lisätutkimuksia proteiinin mekanistisesta toiminnasta soluissa. Tämä tieto vaaditaan, jotta ANO7:ssä sijaitsevia proteiinia muuttavia perinnöllisiä mutaatioita voidaan käyttää eturauhassyöpäpotilaiden riskiluokittelua.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2946]