Metabolic profiling in anaesthesiology and intensive care: Pharmacometabolic effects of anaesthetic agents and metabolomics after out-of-hospital cardiac arrest

Abstract

In metabolomics a “snapshot” of the current metabolic state of an organism, a metabolic profile, is obtained from biofluid samples. Despite emerging metabolomics studies in the field of clinical anaesthesia and intensive care, the effects of routinely used anaesthetics/sedatives on the circulating human metabolome have remained largely unexplored. Recently, metabolic profiling upon hospital admission in out-of-hospital cardiac arrest (OHCA) enabled stratification of patient risk groups with respect to mortality. Identification of previously unrecognized metabolic routes associated with patient outcome after OHCA might contribute to the discovery of novel biomarkers.

This study examined two separate study populations. First, a randomised controlled phase IV clinical drug trial in which 160 healthy male subjects received equipotent doses (EC50 for verbal command) of dexmedetomidine, propofol, S-ketamine, sevoflurane, or placebo. Nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy and liquid chromatography tandem mass spectrometry targeted metabolic profiling was conducted at baseline, at the end of anaesthetic/sedative administration (at 60 min), and at 70 min after anaesthetic/sedative cessation. Second, a randomised 2-group phase II clinical drug trial of 110 OHCA patients receiving targeted temperature management at 33 °C alone or in combination with inhaled xenon. The NMR metabolic profile was analysed upon hospital admission and at 24 and 72 h.

In healthy male subject statistically significant changes vs. placebo were observed in 21.5%, 35.4%, 3.6% and 1.5% of the analysed 195 metabolites in dexmedetomidine, propofol, S-ketamine and sevoflurane groups, respectively. Dexmedetomidine caused e.g. a wide-ranging decrease in bile acids and oxylipins, S-ketamine decreased branched chain amino acids (BCAA), and propofol altered the lipid profile while 9,10- and 12,13-dihydroxyoctadecenoic acid were markedly increased. In contrast, sevoflurane demonstrated relative inertness. In OHCA patients at 24 h, increased levels of lactate and decreased amounts of BCAAs leucine and valine associated with 6-month mortality. At 72 h, increases in the levels of lactate and alanine, and a decreased small HDL cholesteryl ester content (S-HDL-CE) associated with mortality.

In conclusion, exposure to routinely used anaesthetics/sedatives triggered unique alterations in the metabolic profiles. Furthermore, in OHCA patients at 24 and 72 h the concentrations of lactate, alanine, leucine, valine, and S-HDL-CE associated with 6-month mortality. Xenon did not alter the NMR metabolic profile.

<b>Metabolinen profilointi anestesiassa ja tehohoidossa: Anesteettien farmakometaboliset ominaisuudet ja sairaalan ulkopuolisen sydämenpysähdyksen</b>

Metabolinen profiili kuvaa elimistön aineenvaihduntareittien heijastumista esimerkiksi verenkierrossa tietyssä ajanhetkessä. Vaikka metabolomiikan tutkimus anestesian ja tehohoidon aloilla lisääntyy alati, anesteettien/sedatiivien aiheuttamista suorista vaikutuksista ihmisen metabolomiin on hyvin vähän tutkimustietoa. Sairaalaan saapuessa määritetyn metabolisen profiilin keinoin on pystytty erottelemaan potilaskuolleisuuden riskiryhmiä sairaalan ulkopuolisessa sydänpysähdyksessä (OHCA). Uusien OHCA-potilaan kuolleisuuteen vaikuttavien metabolisten reittien tunnistaminen saattaisi edesauttaa käyttökelpoisten merkkiaineiden löytämistä tulevaisuudessa.

Data on kerätty kahdessa eri tutkimusasetelmassa. Ensimmäinen on satunnaistettu kontrolloitu faasin IV kliininen lääketutkimus, jossa 160 terveelle mieskoehenkilöille annosteltiin (EC50 sanalliselle komennolle) deksmedetomidiinia, propofolia, S-ketamiinia, sevofluraania tai plaseboa. Verinäytteet kerättiin ennen lääkkeen annostelua, 60 minuutin kohdalla annostelun lopettamisen yhteydessä ja 70 minuuttia annostelun lopettamisen jälkeen. Kohdennettu metabolinen profilointi toteutettiin käyttäen magneettiresonanssispektroskopiaa (NMR) ja nestekromatografia-tandemmassaspektrometriaa. Toinen tutkimusasetelma on satunnaistettu kontrolloitu faasin II kliininen lääketutkimus, jossa 110 elvytettyä OHCA-potilasta hoidettiin tavoitteellisella lämpötilan hallinnalla (TTM) 33 °C asteessa tai TTM-hoitoon yhdistettiin hengitettävä ksenon. Verinäytteet NMR:lla toteutettuun metaboliseen profilointiin kerättiin sairaalaan saapuessa sekä 24 tunnin ja 72 tunnin kohdalla.

Terveillä koehenkilöillä 195 metaboliitista tilastollisesti merkittäviä muutoksia plaseboon verrattuna havaittiin 21.5% deksmedetomidiinilla, 35.4% propofolilla, 3.6% S-ketamiinilla ja 1.5% sevofluraanilla. Esimerkiksi dexmedetomidiini laski laaja-alaisesti sappihappo- ja oksilipiinipitoisuuksia, S-ketamiini laski haaraketjuisten aminohappojen pitoisuutta ja propofoli vaikutti rasva-aineenvaihduntaan sekä nosti huomattavasti 9,10- ja 12,13-dihydroksioktadekeenihappo-pitoisuuksia. Sevofluraanin vaikutukset olivat vähäisiä. OHCA-potilaiden 6 kuukauden kuolleisuuteen assosioitui 24 tunnin kohdalla laktaatti, leusiini ja valiini sekä 72 tunnin kohdalla laktaatti, alaniini ja pienten HDL-partikkelien kolesteryyliesteripitoisuus (S-HDL-CE).

Tutkimuksessa todettiin, että altistus edellä mainituille anesteeteille/sedatiiveille aiheutti kullekin lääkkeelle ominaisia muutoksia metabolisessa profiilissa. Lisäksi OHCA-potilailla havaittiin laktaatin, alaniinin, leusiinin, valiinin ja S-HDL-CE assosioituvan 6 kuukauden kuolleisuuteen. Ksenon ei aiheuttanut muutoksia määritettyyn metaboliseen profiiliin.