Identification of novel regulators for tumor progression in breast cancer
Lehtinen, Laura (2012-11-09)
Identification of novel regulators for tumor progression in breast cancer
Lehtinen, Laura
(09.11.2012)
Annales Universitatis Turkuensis D 1037 Turun yliopisto
Julkaisun pysyvä osoite on:
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-5160-4
https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-5160-4
Kuvaus
Siirretty Doriasta
Tiivistelmä
Breast cancer is the most frequent solid tumor among women and the leading
cause of cancer related death in women worldwide. The prognosis of breast
cancer patients is tightly correlated with the degree of spread beyond the
primary tumor. In this thesis, the aim was to identify novel regulators of tumor
progression in breast cancer as well as to get insights into the molecular
mechanisms of breast cancer progression and metastasis. First, the role of
phospholipid remodeling genes and enzymes important for breast cancer
progression was studied in breast cancer samples as well as in cultured breast
cancer cells. Tumor samples displayed increased de novo synthesized fatty
acids especially in aggressive breast cancer. Furthermore, RNAi mediated cell
based assays implicated several target genes critical for breast cancer cell
proliferation and survival. Second, the role of arachidonic acid pathway
members 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (HPGD) and phospholipase
A2 group VII (PLA2G7) in tumorigenesis associated processes was explored in
metastatic breast cancer cells. Both targets were found to contribute to
epithelial-mesenchymal transition related processes. Third, a high-throughput
RNAi lysate microarray screen was utilized to identify novel vimentin
expression regulating genes. Methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2
(MTHFD2) was found to promote cellular features connected with metastatic
disease, thus implicating MTHFD2 as a potential drug target to block breast
cancer cell migration and invasion. Taken together, this study identified
several putative targets for breast cancer therapy. In addition, these results
provide novel information about the mechanisms and factors underlying
breast cancer progression. Uusien rintasyövän etenemistä säätelevien geenien identifiointi
Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä, joka aiheuttaa naisilla eniten syöpään
liittyviä kuolemia maailmanlaajuisesti. Rintasyövässä potilaan ennuste riippuu
syövän leviämisasteesta sekä mahdollisten etäpesäkkeiden määrästä. Tässä
väitöskirjatutkimuksessa pyrittiin tunnistamaan uusia rintasyövän etenemistä
sääteleviä geenejä. Ensimmäisessä osatyössä tutkittiin fosfolipidejä
muokkaavia geenejä ja entsyymejä lipidomisten ja immunohistokemiallisten
analyysien sekä RNA interferenssin (RNAi) avulla rintasyöpäkudosnäytteissä ja
rintasyöpäsoluviljelmissä. Rasvahappojen de novo –synteesin havaittiin olevan
huomattavasti vilkkaampaa syöpäkudoksissa ja siihen osallistuvien geenien
ilmentyvän voimakkaammin syöpä- kuin normaalikudoksissa. Lisäksi näiden
geenien havaittiin olevan tärkeitä syöpäsolujen kasvulle ja selviytymiselle.
Toisessa osatyössä tutkittiin arakinoidihappo-aineenvaihduntaan osallistuvien
geenien HPGD:n ja PLA2G7:n toimintaa rintasyövän etenemiseen ja
etäpesäkkeiden muodostumiseen liittyvissä prosesseissa. Molempien geenien
havaittiin osallistuvan epiteeli-mesenkymaalimuuntumista (EMT) sääteleviin
prosesseihin. Kolmannessa osatyössä identifioitiin uusia vimentiinin
ilmentymistä sääteleviä geenejä lysaattimikrosiru –tehoseulontamenetelmää
käyttäen. Tulokset osoittivat MTHFD2 –geenin edistävän etäpesäkkeiden
muodostukseen liitettyjä prosesseja ja täten olevan mahdollinen kohdegeeni
rintasyöpäsolujen liikkumiseen ja invaasiokykyyn vaikuttavien lääkehoitojen
kehittämiselle. Tässä väitöskirjatutkimuksessa tunnistettiin useita
potentiaalisia rintasyövän etenemiseen vaikuttavia kohdegeeneja sekä saatiin
uutta tärkeää tietoa rintasyövän leviämiseen liittyvistä tekijöistä.
cause of cancer related death in women worldwide. The prognosis of breast
cancer patients is tightly correlated with the degree of spread beyond the
primary tumor. In this thesis, the aim was to identify novel regulators of tumor
progression in breast cancer as well as to get insights into the molecular
mechanisms of breast cancer progression and metastasis. First, the role of
phospholipid remodeling genes and enzymes important for breast cancer
progression was studied in breast cancer samples as well as in cultured breast
cancer cells. Tumor samples displayed increased de novo synthesized fatty
acids especially in aggressive breast cancer. Furthermore, RNAi mediated cell
based assays implicated several target genes critical for breast cancer cell
proliferation and survival. Second, the role of arachidonic acid pathway
members 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (HPGD) and phospholipase
A2 group VII (PLA2G7) in tumorigenesis associated processes was explored in
metastatic breast cancer cells. Both targets were found to contribute to
epithelial-mesenchymal transition related processes. Third, a high-throughput
RNAi lysate microarray screen was utilized to identify novel vimentin
expression regulating genes. Methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2
(MTHFD2) was found to promote cellular features connected with metastatic
disease, thus implicating MTHFD2 as a potential drug target to block breast
cancer cell migration and invasion. Taken together, this study identified
several putative targets for breast cancer therapy. In addition, these results
provide novel information about the mechanisms and factors underlying
breast cancer progression.
Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä, joka aiheuttaa naisilla eniten syöpään
liittyviä kuolemia maailmanlaajuisesti. Rintasyövässä potilaan ennuste riippuu
syövän leviämisasteesta sekä mahdollisten etäpesäkkeiden määrästä. Tässä
väitöskirjatutkimuksessa pyrittiin tunnistamaan uusia rintasyövän etenemistä
sääteleviä geenejä. Ensimmäisessä osatyössä tutkittiin fosfolipidejä
muokkaavia geenejä ja entsyymejä lipidomisten ja immunohistokemiallisten
analyysien sekä RNA interferenssin (RNAi) avulla rintasyöpäkudosnäytteissä ja
rintasyöpäsoluviljelmissä. Rasvahappojen de novo –synteesin havaittiin olevan
huomattavasti vilkkaampaa syöpäkudoksissa ja siihen osallistuvien geenien
ilmentyvän voimakkaammin syöpä- kuin normaalikudoksissa. Lisäksi näiden
geenien havaittiin olevan tärkeitä syöpäsolujen kasvulle ja selviytymiselle.
Toisessa osatyössä tutkittiin arakinoidihappo-aineenvaihduntaan osallistuvien
geenien HPGD:n ja PLA2G7:n toimintaa rintasyövän etenemiseen ja
etäpesäkkeiden muodostumiseen liittyvissä prosesseissa. Molempien geenien
havaittiin osallistuvan epiteeli-mesenkymaalimuuntumista (EMT) sääteleviin
prosesseihin. Kolmannessa osatyössä identifioitiin uusia vimentiinin
ilmentymistä sääteleviä geenejä lysaattimikrosiru –tehoseulontamenetelmää
käyttäen. Tulokset osoittivat MTHFD2 –geenin edistävän etäpesäkkeiden
muodostukseen liitettyjä prosesseja ja täten olevan mahdollinen kohdegeeni
rintasyöpäsolujen liikkumiseen ja invaasiokykyyn vaikuttavien lääkehoitojen
kehittämiselle. Tässä väitöskirjatutkimuksessa tunnistettiin useita
potentiaalisia rintasyövän etenemiseen vaikuttavia kohdegeeneja sekä saatiin
uutta tärkeää tietoa rintasyövän leviämiseen liittyvistä tekijöistä.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [2869]