The Achilles’ heel of immune checkpoint blockade: Uncovering mechanisms of immune exclusion that drive resistance
Pysyvä osoite
Verkkojulkaisu
DOI
Tiivistelmä
Melanoma can affect various tissues, including the skin and the eyes. immune checkpoint inhibitors have revolutionized the treatment of many cancers, including metastatic melanoma, but uveal melanoma remains largely unresponsive, mainly due to low mutational burden. Changes in the tumor microenvironment composition can also impact immune checkpoint inhibitors’ efficacy. Moreover, genetic and epigenetic alterations in cancer cells and cells of the tumor stroma can impair T-cell priming and infiltration, further compromising the effectiveness of immune checkpoint inhibitors. Therefore, many cancer patients fail to respond or eventually develop resistance to this treatment option. This doctoral thesis investigates mechanisms of immune exclusion and resistance to immune checkpoint inhibitors in uveal and cutaneous melanoma.
The first part of the thesis explores how loss of adipophilin underlies immunosuppression in uveal melanoma. Alongside BAP1 deficiency, loss of adipophilin leads to metabolic reprogramming, promoting immunosuppression. The second part of the thesis investigates CD74, chaperone of MHC-II, in melanoma progression and its potential in regulating dendritic cell functions. This study demonstrates that CD74 deficiency enhances antitumor immunity by modulating dendritic cell migration and improving cancer cell-specific antigen cross-presentation to T cells.
By elucidating the role of adipophilin in uveal melanoma and uncovering the effects of CD74 depletion in enhancing dendritic cell functions in cutaneous melanoma, this thesis reveals novel mechanisms of immune regulation. Altogether, these findings suggest potential therapeutic targets that could enhance the efficacy of immune checkpoint inhibitors in refractory tumors.
Immuunivasteen muuntajien Akilleen kantapää: hoitoresistenssiä aiheuttavien mekanismien paljastaminen
Melanooma voi kehittyä useisiin kudoksiin, kuten ihoon ja silmän suonikalvoon. Isännän immuunijärjestelmää elvyttävät immuunivasteen vapauttajat (immune checkpoint inhibitors) ovat mullistaneet monien syöpien hoidon. Ne tehoavat hyvin levinneessäkin ihomelanoomassa, mutta eivät silmän suonikalvon melanoomassa. Immuunivasteen vapauttajien tehoon vaikuttavat syöpäsolujen mutaatioiden lukumäärä ja kasvaimessa olevien normaalisolujen koostumuksen muutokset. Lisäksi kasvaimen syöpäsolujen ja normaalisolujen geneettiset ja epigeneettiset muutokset voivat heikentää T-solujen kulkua kasvaimeen ja T-solujen aktivaatiota kasvaimessa. Tämä väitöskirja koostuu kahdesta osata, joissa tutkitaan kasvaimen immuunisolujen puuttumista ja muita immuunivasteen vapauttajien hoitoresistenssin taustalla olevia mekanismeja silmän suonikalvon ja ihon melanoomassa.
Ensimmäisessä osatyössä havaitsin, että adipofiliinin väheneminen silmän suonikalvon melanoomassa johtaa kasvaimen mikroympäristön metaboliseen uudelleenohjelmoitumiseen, mikä heikentää immuunijärjestelmän toimintaa. Adipofiliini paljastui myös uudeksi taudin ennustetta kuvaavaksi merkkiaineeksi. Väitöskirjan toisessa osassa selvitin kudostyyppiantigeeni MHC-II:n kaitsijaproteiini CD74:n merkitystä ihomelanooman etenemisessä. Tutkimus osoitti, että CD74:n puuttuminen tehostaa kasvaimen vastaista immuunivastetta säätelemällä dendriittisolujen liikkumista ja parantamalla syöpäantigeenien esittelyä T-soluille.
Selvittämällä adipofiliinin merkitystä silmän suonikalvon melanoomassa ja paljastamalla CD74:n vaikutukset dendriittisolujen toiminnassa ihomelanoomassa tämä väitöskirja tuo esiin uusia immuunisäätelyn mekanismeja. Samalla löydökset viittaavat mahdollisiin uusiin terapeuttisiin kohdemolekyyleihin, joita voitaisiin hyödyntää immuunivasteen vapauttajien tehon parantamisessa.
Sarja
Turun yliopiston julkaisuja - Annales Universitatis Turkuensis, Ser D: Medica, Odontologica|1986
Saavutettavuusominaisuudet
Otsikkotasot koodimerkitty, kuvilla vaihtoehtoiset kuvaukset, looginen lukemisjärjestys