Adenosine A2A receptors in Parkinson’s disease: insights from in vivo brain PET imaging
Pysyvä osoite
Verkkojulkaisu
DOI
Tiivistelmä
Parkinson’s disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder characterized by the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra and the presence of alpha-synuclein pathology. The resulting dopamine deficiency leads to motor symptoms such as bradykinesia, rigidity and tremor, accompanied by a broad range of non-motor features. The adenosine A2A receptor (A2AR), which is co-localized with dopamine D2 receptors in the striatum, plays a critical role in regulating basal ganglia neurotransmission. Modulation of A2ARs has been shown to influence motor control making it an important therapeutic target in PD. However,in vivo data on how A2AR expression changes with disease progression and dopaminergic medication remain limited. In this thesis, A2AR availability was examined in patients withPD using positron emission tomography (PET) with the selective A2AR radioligand [¹¹C]TMSX. The aims were to (1) assess the effect of short-term cessation of dopaminergicmedication on striatal A2AR availability, (2) compare A2AR binding between healthy controls, early- and moderate-stage PD, and (3) explore A2AR expression in cerebral gray and white matter regions. Quantitative PET analyses were performed using reference tissue models to estimate distribution volume ratios across brain regions. The results showed A2AR availability in the putamen and pallidum was comparable between on and after short termcessation of dopaminergic medication. However, the results in caudate were not equal between both states. Furthermore, patients with early-stage PD showed a decrease in caudate and moderate-stage PD exhibited increased A2AR binding in the pallidum compared tohealthy controls, indicating progressive receptor alterations with disease severity. Finally, we showed A2AR alterations in cerebral gray and white matter regions, implying thatadenosinergic signaling may contribute to extra-striatal and potentially, neuroinflammatory aspects of PD. These findings demonstrate that [¹¹C]TMSX PET imaging can be used to characterize A2A receptor availability in vivo and that A2AR expression is dynamically alteredby disease progression. The results provide new insights into disease stage dependent changes in A2AR availability in patients with PD.
Parkinsonin tauti (PD) on etenevä neurodegeneratiivinen sairaus, jolle on ominaista dopaminergisten neuronien menetys mustatumakkeessa ja alfa-synukleiinin pato-logian esiintyminen. Tästä johtuva dopamiinin puute aiheuttaa motorisia oireita, kuten bradykinesiaa, jäykkyyttä ja vapinaa, sekä laaja valikoima ei-motorisia oireita. Adeno-siini A2A -reseptori (A2AR), joita sijaitsee dopamiini D2 -reseptorien yhteydessä aivo-juoviossa (striatumissa), on tärkeässä roolissa tyvitumakkeiden neurotransmissiota säätelevässä toiminnassa. A2AR-reseptorien modulaation on osoitettu vaikuttavan motoriseen kontrolliin, mikä tekee siitä tärkeän terapeuttisen kohteen PD:ssä. In vivo -tiedot siitä, miten A2AR-ilmentyminen muuttuu taudin etenemisen ja dopaminergisen lääkityksen myötä, ovat kuitenkin edelleen rajallisia. Tässä väitöskirjassa tutkittiin A2AR-reseptorien saatavuutta Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla käyttämällä positroniemissiotomografiaa (PET) ja selektiivistä A2AR-radioligandia [¹¹C]TMSX. Tavoitteena oli (1) arvioida dopaminergisen lääkityksen lyhytaikaisen tauotuksen vai-kutusta striatumin A2AR-saatavuuteen, (2) verrata A2AR-sitoutumista terveillä verro-keilla, varhaisessa ja keskivaikeassa vaiheessa olevilla Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla ja (3) tutkia A2AR:ien ilmentymistä aivojen harmaassa ja valkeassa aineessa. Kvantitatiiviset PET-analyysit suoritettiin käyttämällä vertailukudosmalleja aivojen alueiden välisten jakautumistilavuussuhteiden arvioimiseksi. Tulokset osoittivat, että A2AR:n saatavuus aivokuorukassa (putamen) ja linssitumakkeen pallossa (pallidum) oli vertailukelpoinen dopaminergisen lääkityksen käytön aikana ja sen lyhytaikaisen lopettamisen jälkeen. Häntätumakkeen (caudatus) alueen tulokset eivät kuitenkaan olleet samat molemmissa tiloissa. Lisäksi varhaisvaiheen PD-potilailla havaittiin caudatus-alueen A2AR-sitoutumisen vähenemistä ja keskivaikean vaiheen PD-potilailla pallidum-alueen sitoutumisen lisääntymistä verrattuna terveisiin verrokki-ryhmiin, mikä viittaa reseptorien progressiivisiin muutoksiin taudin vaikeusasteen myötä. Lopuksi osoitimme A2AR-muutoksia aivojen harmaassa ja valkeassa aineessa, mikä viittaa siihen, että adenosiininerginen signalointi voi vaikuttaa PD:n striatumin ulkopuolisiin ja mahdollisesti neuroinflammatorisiin näkökohtiin. Nämä havainnot osoittavat, että [¹¹C]TMSX PET -kuvantamista voidaan käyttää A2A-reseptorin saata-vuuden karakterisointiin in vivo ja että A2AR-ilmentyminen muuttuu dynaamisesti taudin etenemisen myötä. Tulokset antavat uutta tietoa taudin vaiheesta riippuvista muutoksista A2AR-saatavuudessa PD-potilailla.
Sarja
Turun yliopiston julkaisuja. Sarja D, Medica – Odontologica|1977
Saavutettavuusominaisuudet
Kuvilla vaihtoehtoiset kuvaukset, looginen lukemisjärjestys