Liukoiset kantajat oligonukleotidien liuosfaasisynteesissä

Abstract

Terapeuttiset oligonukleotidit ovat osoittautuneet tehokkaiksi lääkeaineiksi erilaisten sairauksien hoidossa. Oligonukleotidien kasvava kysyntä on haastanut nykyisen teollisen valmistusmenetelmän, joka pohjautuu automatisoituun fosforamidiittikemiaa hyödyntävään kiinteällä kantajalla suoritettavaan synteesiin (SPOS). Synteesin haasteita ovat huono skaalautuvuus ja suuri liuottimien ja reagenssien kulutus, minkä takia synteesimenetelmää on tarpeellista muokata vihreämpään suuntaan. Vaihtoehtona kiinteällä kantajalla suoritettavalle synteesille on liukoisella kantajalla suoritettava synteesi (LPOS), jossa liukoiseen kantajaan sidottu kasvava oligonukleotidiketju voidaan eristää esimerkiksi uuttamalla, saostamalla tai nanosuodatuksella reagenssien ja monomeeristen nukleosidirakenneyksiköiden jäädessä liuokseen. Tämä synteesimenetelmä soveltuu paremmin oligonukleotidien suuremman mittakaavan synteesiin ja se noudattaa paremmin myös vihreän kemian periaatteita. Pro gradu -tutkielman johdannossa käsitellään erilaisien liukoisten kantajien käyttöä ja roolia oligonukleotidien liuosfaasisyntetiikassa. Projektissa syntetisoitiin disulfidisubstituoitu nukleosidijohdannainen, joka voidaan liittää liukoiseen saostettavaan pentaerytritolipohjaiseen kantajaan. Lisäksi projektissa tutkittiin α-tokoferolista johdetun 2-(tokoferoksi)asetaatin (TocoAc) käyttöä mahdollisena suojaryhmänä nukleosidin 3’-hydroksyyliryhmälle sekä eksosykliselle aminoryhmälle.