Epigeneettisten säätelymekanismien muokkaus homesienten tuottamien uusien bioaktiivisten yhdisteiden löytämiseksi

Abstract

Homesienten sekundaarimetabolian tuotteena syntyy paljon erilaisia biologisesti aktiivisia yhdisteitä, joista osaa voidaan käyttää hyödyksi esimerkiksi lääkeaineina. Tämän vuoksi homesienten tuottamien uusien sekundaarimetaboliittien etsiminen on merkittävä tutkimuskohde. Sekundaarimetaboliittien biosynteesireittien geenit ovat yleensä järjestäytyneet genomiin peräkkäin biosynteettisiksi geeniklustereiksi, joiden transkriptio on soluissa tarkkaan säädeltyä.

Biosynteettisten geeniklusterien transkriptioon vaikuttaa erityisesti epigeneettinen säätely. Epigeneettisellä säätelyllä tarkoitetaan muutoksia organismin fenotyypissä, jotka eivät johdu DNA-sekvenssin muutoksista. Epigeneettisiin säätelymekanismeihin kuuluu histonien translaation jälkeiset muokkaukset, DNA:n metylaatio ja RNA-häirintä. Tämän tutkielman tarkoituksena on selvittää, miten homesienten tuottamia uusia bioaktiivisia yhdisteitä voidaan etsiä epigeneettisiä säätelymekanismeja muokkaamalla. Tutkielma esittelee ja kokoaa yhteen vertaisarvioitujen tieteellisten julkaisujen tuloksia.

Histonien translaation jälkeiset muokkaukset, kuten metylaatio ja asetylaatio, ovat keskeisiä kromatiinin rakenteeseen vaikuttavia mekanismeja. Ne voivat muuttaa kromatiinin pakkautumista estäen tai helpottaen transkriptiokoneiston pääsyä DNA:lle. DNA:n metylaatio puolestaan voi vaikutta geenien ilmenemiseen muuttamalla DNA:n ja siihen sitoutuvien proteiinien välisiä vuorovaikutuksia. RNA-häirintä osallistuu transkription jälkeiseen säätelyyn. Se hyödyntää pieniä RNA-molekyylejä, jotka sitoutuvat kohteena olevaan lähetti-RNA:han ja estävät sen translaation proteiiniksi. Nämä säätelymekanismit muodostavat monimutkaisia ja toisiinsa kytkeytyneitä säätelyreittejä.

Bioaktiivisten yhdisteiden etsimiseen voidaan käyttää rationaalisia menetelmiä, jotka yhdistävät bioinformatiikan työkaluja lupaavien geenien tunnistamiseen ja epigeneettisten säätelymekanismien muokkaamista biosynteesireittien kohdennettuun aktivoimiseen. Säätelymekanismeja voidaan muokata joko molekulaarisilla menetelmillä, joissa geeniklusterien transkriptioon vaikutetaan geenitekniikoiden avulla tai kemiallisilla menetelmillä, joissa solut altistetaan säätelyreittien entsyymeihin vaikuttaville yhdisteille.