Molecular surveillance of carbapenemase-producing Enterobacterales in Finland

Abstract

Carbapenemase-producing (CP) Enterobacterales (CPE) are a growing menace to healthcare systems worldwide. CPE infections are difficult to treat because few antimicrobials remain effective. One of the new drug combinations, ceftazidimeavibactam (CAZ-AVI), was launched in Europe in 2016, however, a few years later concerns rose about CAZ-AVI resistance. Currently, whole genome sequencing (WGS) is an essential tool for public health surveillance and for studying the molecular epidemiology of CPE.

Molecular surveillance data of WGS-characterized CPE in Finland during 2012-2018 were analyzed. In addition, isolates belonging to clusters caused by CP Citrobacter freundii were studied up to April 2020. The largest CPE clusters and discovered resistance to CAZ-AVI were investigated in detail in collaboration with regional infection control teams.

The annual number of CPE isolates increased from 9 in 2012 to 70 in 2018 and different sequence types from 7 to 33. Of the isolates, 59% were found by screening and of the cases 61% had preceding travelling or hospitalization abroad. The most common CPE species were Klebsiella pneumoniae (45%), Escherichia coli (40%) and C. freundii (6%), and the most prevalent carbapenemase genes were blaNDM-like, blaOXA-48-like and blaKPC-like. We detected 10 CPE clusters; three of them were linked to abroad. Seven clusters were caused by K. pneumoniae (2-23 cases per cluster) and three by C. freundii (2-16 cases per cluster). All K. pneumoniae sequence types belonged to international high-risk clones. The largest clusters spread via patient transfers to several healthcare facilities with environmental contamination most likely playing a role in the persistence of the clusters. We describe a patient case developing CAZ-AVI resistance during CAZ-AVI treatment and showed that the resistance was probably due to a mutation in K. pneumoniae carbapenemase gene.

During 2012-2018 a remarkable increase in CPE isolates was observed and most were detected by screening. The hospital environment can be a CPE reservoir prolonging the outbreaks, hence the national guidelines of CPE control were updated for terminal cleaning and screening. Real-time nationwide surveillance using WGS and team collaboration were crucial when identifying clusters, tracing back transmission chains and controlling the spread.

<b>Karbapenemaasia tuottavien Enterobacterales bakteerien molekulaarinen seuranta Suomessa</b>

Karbapenemaaseja tuottavat (CP) Enterobacterales -bakteerit (CPE) ovat kasvava uhka terveydenhuoltojärjestelmälle maailmanlaajuisesti. CPE:n aiheuttamien infektioiden hoito on hankalaa, sillä tehokkaita mikrobilääkkeitä on vähän. Yksi uusista lääkeyhdistelmistä on 2016 Euroopassa markkinoille tullut keftatsidiimiavibaktaami (CAZ-AVI). Huoli resistenssin kehittymisestä CAZ-AVI kohtaan alkoi jo muutama vuosi käyttöönoton jälkeen. Nykyisin kokogenomisekvensointi (WGS) on keskeinen työväline CPE:n molekyyliepidemiologisessa seurannassa.

Väitöskirjassa tutkittiin WGS:lla tuotettua CPE:n molekulaarista seurantatietoa Suomesta vuosilta 2012–2018. Lisäksi CP Citrobacter freundii bakteerin aiheuttamien rypäiden kantoja tutkittiin huhtikuuhun 2020 asti. Suurimmat CPErypäät ja havaittu CAZ-AVI resistenssi tutkittiin tarkemmin yhteistyössä alueellisten infektioiden torjuntatiimien kanssa.

CPE-tapausten määrä kasvoi vuoden 2012 9:stä vuoden 2018 70:een ja erilaiset sekvenssityypit 7:stä 33:een. Tapauksista 61 %:lla oli taustalla edeltänyt matkustus tai sairaalahoito ulkomailla ja 59 %:ia löytyi seulonnalla. Yleisimmät bakteerilajit olivat Klebsiella pneumoniae (45 %), Escherichia coli (40 %) ja C. freundii (6 %). Vallitsevat karbapenemaasigeenit olivat blaNDM-like, blaOXA-48-like and blaKPC-like. Tutkimuksen aikana havaittiin 10 CPE-ryvästä, joista kolmella oli linkki ulkomaille. K. pneumoniae aiheutti rypäistä seitsemän (2–23 tapausta/ryväs) ja C. freundii kolme (2–16 tapausta/ryväs). Kaikki rypäitä aiheuttaneet K. pneumoniae sekvenssityypit kuuluivat kansainvälisiin korkeanriskin klooneihin. Suurin ryväs levisi potilassiirtojen välityksellä useisiin terveydenhuollon yksiköihin ja ympäristön kontaminaatiolla todennäköisesti oli merkitystä ongelman pitkittymiseen. Kuvasimme potilastapauksen, jossa CAZ-AVI-resistenssi kehittyi hoidon aikana ja osoitimme, että resistenssin aiheutti mahdollisesti mutaatio K. pneumoniae karbapenemaasigeenissä.

Vuosina 2012–2018 CPE-kannoissa nähtiin merkittävä lisääntyminen ja valtaosa löytyi seulonnalla. Sairaalaympäristö voi toimia CPE-kantojen lähteenä pitkittäen epidemioita, minkä vuoksi kansallista torjuntaohjetta päivitettiin loppusiivousta ja seulontaa koskien. Reaaliaikainen, kansallinen WGS-seuranta ja eri tahojen yhteistyö oli ratkaisevaa rypäiden havaitsemisessa sekä jäljitys- ja torjuntatyössä.