Genetic evidence for efficacy of targeting IL-2, IL-6 and TYK2 signalling in the prevention of type 1 diabetes: a Mendelian randomisation study

Abstract

Tavoitteet Tavoitteenamme oli tutkia, löytyykö geneettistä näyttöä jo käytössä tai kliinisissä tutkimuksissa olevien lääkkeiden hyödyistä tyypin 1 diabeteksen ehkäisyssä. Menetelmät Hyödynsimme genominlaajuisia assosiaatiotutkimuksia (GWAS), jotka käsittelevät tyypin 1 diabeteksen riskiä, kokoveren geeniekspressiota ja seerumin proteiinitasoja analysoidaksemme geneettisiä monimuotoisuutta seitsemän potentiaalisen lääkevaikutuskohteen läheisyydessä. Tarkastelimme kolokalisaation avulla, ovatko samat geenivariantit yhteydessä sekä tyypin 1 diabeteksen riskiin että näihin lääkevaikutuskohteisiin. Jos yhteisiä geenivariantteja löytyi, käytimme mendelististä satunnaistamista (Mendelian randomisation) yhteyksien suunnan ja voimakkuuden arvioimiseen. Teimme myös mendelistiseen satunnaistamiseen perustuvan analyysin, joka keskittyi yksinomaan lääkevaikutuskohteiden toiminnallisiin variantteihin. Tulokset Kolokalisaatioanalyysi osoitti, että sama perimän monimuotoisuus säätelee veren geeniekspressiota ja tyypin 1 diabeteksen alttiutta geenien IL2RA (IL-2-reseptorin alayksikkö α [IL2RA]), IL6R (IL-6- reseptori [IL6R]) ja IL6ST (IL-6-sytokiiniperheen signaalinvälittäjä [IL6ST]) läheisyydessä (posterioriset todennäköisyydet 100 %, 96,5 % ja 97,0 %). Yhden keskihajonnan suuruinen kasvu IL2RA-, IL6R- ja IL6ST-geenien ilmentymisessä on yhteydessä tyypin 1 diabeteksen riskiin seuraavasti: IL2RA: OR 0,22 (95 %:n luottamusväli 0,17–0,27), IL6R: OR 1,98 (1,48–2,65) ja IL6ST: OR 1,90 (1,45–2,48). Missense-variantteja (vaihtomutaatiovariantteja) hyödyntäen havaitsimme, että geneettisesti välitetty TYK2-geenin (tyrosiinikinaasi 2) ekspressiotaso on yhteydessä tyypin 1 diabeteksen riskiin (OR 0,61 [95 %:n luottamusväli 0,54–0,69]). Johtopäätökset ja tulkinta Tuloksemme tukevat IL-2-, IL-6- ja TYK2-signalointireittien kohdentamista tyypin 1 diabeteksen ehkäisyssä.