Pienen rengasrakenteen suuri potentiaali: ei-kromosomaalinen DNA syövässä

Abstract

Ei-kromosomaalinen DNA (engl. extrachromosomal DNA, ecDNA) on ollut jo pitkään kiinnostava tutkimuskohde, sillä se on potentiaalinen syövän ajuri. EcDNA vaikuttaa erityisesti syöpäkasvaimen heterogeenisyyteen ja kehittymiseen sen erikoisten ominaisuuksien vuoksi. EcDNA:n rakenteellisia ominaisuuksia ovat rengasrakenne, sentromeerien puute, solmukohdat, mikrotumat sekä sen säätelyelementit, mitkä tekevät rakenteesta erityisen. EcDNA:n biogeneesi on tekijä, joka vaikuttaa rengasrakenteen muodostumiseen. Sen laukaisee kromosomaalinen epävakaus. EcDNA:n muodostumiselle on monia vaihtoehtoja, jotka voivat toimia erikseen tai yhdessä molekyylin muodostumiseksi. EcDNA:n onkogeenit ja niiden muokkaus sekä toiminnalliset ominaisuudet lisäävät kasvaimen heterogeenisyyttä. Sentromeerien puutteesta johtuvan epätasaisen jakautumisen lisäksi tärkeä heterogeenisyyttä lisäävä rakenne on plastisuus eli rakenteen muutokset ecDNA-molekyylin ja homogeenisesti värjäytyvien alueiden (engl. homogenously staining regions, HSR-rakenne) välillä.

Nämä ecDNA:n ominaisuudet mahdollistavat sen vaikutukset kasvaimen kehittymiseen, evoluutioon ja heterogeenisyyteen. EcDNA vaikuttaa esimerkiksi syövän leviävyyteen ja etäpesäkkeisiin sekä kasvaimen sopeutumiseen mikroympäristön muutoksiin. Potilaan kannalta haitallisin ecDNA:n vaikutus on kuitenkin lääkeresistenssin luominen kasvaimelle. Lisäksi on tutkittu ecDNA:n yhteyttä solun vanhenemiseen sekä tulehdusta edistävään signalointiin. Nämä kaikki edellä mainitut asiat vaikuttavat ecDNA:n potentiaaliin syöpähoidossa, joka keskittyy ecDNA:n poistamiseen syöpäsoluista, jolloin syöpäkasvain reagoisi paremmin hoitoihin. EcDNA-spesifisiä syöpähoitoja testataan jo kliinisissä kokeissa, joista erityisesti ecDNA-kohdennettu terapia on herättänyt tutkijoiden mielenkiintoa. Terapialääkkeitä kehitetään parhaillaan, mutta silti monia ongelmia tähän erikoiseen rakenteeseen liittyen selvitetään yhä.