LOX-perheen entsyymit rintasyövän biomarkkereina ja lääkehoidon kohteena

Abstract

Rintasyöpä on maailmanlaajuisesti yleisin naisten sairastama syöpätyyppi sekä yleisin naisten syöpäkuolemia aiheuttava tauti. Rintasyövät voidaan luokitella niiden alkuperän ja invasiivisuuden perusteella, ja lisäksi ne voidaan jakaa karkeasti neljään alatyyppiin niiden molekulaaristen ominaisuuksien perusteella: luminaalinen A, luminaalinen B, HER2-monistunut ja kolmoisnegatiivinen. Näistä alatyypeistä etenkin kolmoisnegatiivinen rintasyöpä on yhdistetty aggressiiviseen ja ennusteeltaan huonoon fenotyyppiin. Soluväliaineen koostumuksen ja uudelleenmuotoilun merkitys syövän, mukaan lukien rintasyövän, etenemisessä on korostunut tutkimuksissa viime vuosikymmenten aikana. Erityisesti soluväliaineen jäykistyminen on yhdistetty aggressiivisiin rintasyöpätyyppeihin. Yhtenä soluväliaineen koostumusta säätelevänä tekijänä toimivat LOX-perheen entsyymit, jotka ovat kupaririippuvaisia amiinioksidaaseja ja katalysoivat ristisidosten muodostumista kollageeni- ja elastiinisäikeiden välille ja jäykistävät siten soluväliainetta. Ihmisen LOX-entsyymiperheeseen kuuluu lysyylioksidaasi (LOX) ja neljä lysyylioksidaasin kaltaista entsyymiä (LOXL1-4), jotka koostuvat konservoituneesta katalyyttisestä C-terminaalisesta domeenista sekä N-terminaalisesta domeenista, jonka rakenne eroaa hieman perheen eri entsyymien välillä. LOX/LOXL-entsyymit välittävät sekä solunulkoisia että solunsisäisiä toimintoja, jotka vaikuttavat niin alkionkehitykseen, elimistön normaaliin toimintaan kuin patologistenkin tilojen kehittymiseen. Soluväliaineen koostumuksen säätelyn lisäksi tutkijat ovat tunnistaneet useita mekanismeja, joilla LOX-perheen entsyymit edistävät rintasyövän kehittymistä ja etäpesäkkeiden muodostumista. Näistä tärkeimpiä mekanismeja ovat epiteeli-mesenkyymi -siirtymän edistäminen ja solujen liikkumisen säätely. LOX-perheen entsyymien ilmentyminen vaihtelee erityyppisissä rintasyöpäkasvaimissa verrattaessa terveeseen rintakudokseen, ja niiden ilmentymisellä on havaittu olevan yhteys rintasyöpäpotilaiden ennusteeseen. LOX-perheen entsyymien ilmentymisen lisääntyminen on yhdistetty etenkin invasiivisiin rintasyöpiin, ja aggressiivisissa kolmoisnegatiivisissa rintasyövissä erityisesti LOX- ja LOXL2-entsyymit ovat usein yli-ilmentyneitä. Lisäksi LOX-perheen entsyymien pitoisuudet veressä eroavat rintasyöpäpotilaiden ja terveiden henkilöiden välillä, mikä tekee näistä entsyymeistä mahdollisia serologisia biomarkkereita, joita voitaisiin hyödyntää rintasyövän diagnostiikassa, etenemisen ennustamisessa ja yksilöidyn lääkehoidon suunnittelussa. LOX-perheen entsyymien toimiminen rintasyöpää edistävinä tekijöinä tekee niistä myös mahdollisia lääkehoidon kohteita. Tutkijat ovat onnistuneet kehittämään useita LOX-perheen entsyymejä inhiboivia pienmolekyylejä sekä vasta-ainelääkkeitä, joilla on havaittu olevan rintasyöpäkasvainten kasvua ja etäpesäkkeiden muodostusta vähentäviä vaikutuksia. Suurin osa LOX/LOXL-inhibiittoreista ei kuitenkaan ole vielä edennyt kliinisiin tutkimuksiin rintasyövän hoidossa. Haasteen inhibiittorien kehitykseen tuovat LOX-perheen entsyymien tärkeät toiminnot koko elimistössä sekä vaikeudet entsyymien kristallirakenteiden selvittämisessä. Rintasyöpä on hyvin yleinen tauti, jonka aggressiivisten alatyyppien aikaisempaan tunnistamiseen ja hoitoon tarvitaan lisää ratkaisuja. LOX-perheen entsyymit ovat mahdollinen tulevaisuuden biomarkkeri ja lääkehoidon kohde erityisesti invasoivien rintasyöpien kohdalla. LOX-perheen entsyymien toimintamekanismien ja ilmentymisprofiilin tarkempi selvittäminen voisivat edistää rintasyövän diagnostiikan kehitystä ja helpottaa uusien LOX/LOXL-inhibiittorien kehittämistä.