PIM-kinaasit aktiinitukirangan säätelyssä: vaikutuskohteita syöpäsoluissa ja sukkulamadoissa
Ladataan...
2.49 MB
suljettu
Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.
Pysyvä osoite
Verkkojulkaisu
DOI
Tiivistelmä
Liikkeen tuottaminen on elintärkeää soluille niin yksittäisten solujen liikkuessa kuin
myös erilaisten materiaalien siirtyessä solujen sisällä ja välillä. Kokonaisen organismin
toimimisen kannalta on tärkeää pystyä luomaan liikettä myös kudoksissa. Solun liike
perustuu olennaisesti sen aktiinitukirangan uudelleenjärjestelyyn. Syöpäsolut, jotka
ovat karanneet elimistön kontrollista, ovat usein muuntuneet liikkumiskykyisemmiksi
tiettyjen geenitason muutosten vuoksi ja siten syöpäsolut myös pystyvät
muodostamaan etäpesäkkeitä päästessään erkanemaan alkuperäisen kasvaimen
alueelta. PIM-kinaasit ovat onkogeenisia, jatkuvasti aktiivisia seriini/treoniini-kinaaseja,
joiden inhibition on havaittu hidastavan solujen liikettä. Useita liikkuvuutta sääteleviä
substraatteja tunnetaankin jo, mutta yhtäkään ei ole vielä yhdistetty aktiinitukirangan
säätelyyn. Tässä työssä osoitettiin eri menetelmillä, että PIM1-kinaasi edistää
eturauhassyöpäsolujen adheesiota ja liikkuvuutta fosforyloimalla aktiinifilamenttien
kasvua ja lyhenemistä rajoittavan proteiinikompleksin. Lisäksi työssä todettiin, että
Caenorhabditis elegans sukkulamatomallilla tämän kompleksin toiminnan estäminen
heikentää sukkulamatojen liikkumiskykyä, kehittymistä ja lisääntymistä, mikä on osittain
verrattavissa PIM-kinaaseja vastaavan prk-2 geenin mutaation aiheuttamiin muutoksiin
sukkulamadoissa.
Producing movement is vital to cells. While materials are moved within and between
cells, the proper function of whole organisms depends on the movement of both single
cells as well as tissues. Cell movement is based on the reassembly of the actin
cytoskeleton of the cell. Cancer cells that are no longer obeying the control systems of
the body often reacquire gene expression patterns that support a more motile
phenotype and thereby allow cancer cells to metastasize. PIM kinases are
constitutively active oncogenic serine/threonine kinases, and their inhibition has been
shown to slow down cell movement. Several substrates have been identified through
which PIM kinases promote cell motility. However, none of the identified substrates
have been connected directly to the regulation of actin dynamics. This thesis uses
several different methods to show interaction of PIM1 with a protein complex, which
can bind to the actin cytoskeleton. This thesis also shows that the phosphorylation of
the complex by PIM1 promotes both prostate cancer cell adhesion and migration.
Furthermore, in Caenorhabditis elegans nematodes the mutation of this novel PIM
substrate restricts development, reproduction and motility, which is partly in-line with
the effects seen after PIM related kinase 2 mutation in them.