P16 and xCT as Biomarkers in Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma and Beyond

Abstract

Current therapy stratification of head and neck squamous cell carcinomas (HNSCCs) is based on clinical features. This approach often fails to capture the enormous biologic heterogeneity of the disease entity. Therefore, biomarkers which would act as indicators of treatment sensitivity could be extremely helpful in tailoring therapy on a more individualized basis. Human papillomavirus (HPV) has emerged as a biomarker in oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC). De-escalation of treatment based on p16 as a surrogate marker for HPV infection is a matter of debate.

The aim of this thesis was to evaluate p16 and xCT, an amino acid transporter that mediates programmed cell death, as biomarkers in HNSCC. Clinical data of all patients treated for HNSCC at Turku University Hospital during 2005 – 2015 were investigated. Expression of p16 and xCT were evaluated using immunohistochemistry in a population-based tissue microarray. Moreover, patterns of recurrence were studied using dose distribution analyses of hybrid positron emission tomography - computed tomography (PET-CT) images from radiotherapy (RT) treatment planning co-registered with PET-CT/MRI (magnetic resonance imaging) images obtained at the time of relapse.

HNSCCs were observed to respond heterogeneously to RT, and a small subset of p16-positive diseases relapsed within the high-risk treatment volume despite the common view of their high radiosensitivity and better prognosis. Moreover, results from p16-negative tumours suggested that even meticulous treatment planning with multimodality imaging may fail to detect all clinically significant disease. In OPSCC, p16 was an independent prognostic factor when adjusted for age, treatment modality, T class, nodal positivity, and consumption of alcohol and tobacco. The expression and prognostic value of xCT varied markedly among different primary tumour sites. In OPSCC, xCT was a powerful prognostic factor.

The thesis suggests that successful treatment de-escalation of patients with p16- positive OPSCC likely requires further biomarkers predictive of RT response. Also, the findings encouraged for further studies on therapeutic targeting of xCT to overcome radioresistance.

Hoitoa koskeva päätöksenteko pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövissä perustuu edelleen kliinisiin seikkoihin. Tautiryhmä on kuitenkin hyvin monimuotoinen ja syövän käyttäytymistä ennustavat biomarkkerit voisivat mahdollistaa yksilöllisen ja oikein mitoitetun hoidon. Ihmisen papilloomaviruksen (human papillomavirus; HPV) tunnistamiseen käytettyä p16-proteiinia on viimeisen vuosikymmenen ajan hyödynnetty biomarkkerina suunielun syövissä. Hoidon keventäminen p16- proteiinin perusteella on kuitenkin herättänyt runsaasti keskustelua.

Tämän tutkimuksen tavoite on arvioida p16- ja xCT-proteiineja biomarkkereina pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövissä. Tutkimuksessa käytettiin Turun yliopistollisessa keskussairaalassa 2005–2015 diagnosoitujen pään ja kaulan alueen syöpää sairastavien potilaiden kliinisiä tietoja. P16- ja xCT-proteiinien ilmentymistä arvioitiin immunohistokemiallisin menetelmin väestöpohjaisella kudosmikrosirulla. Syöpien uusiutumistapaa selvitettiin myös annosjakaumalaskelmilla, jotka saatiin yhdistämällä sädehoidon annossuunnittelukuvat niiden positroniemissiotomografiatietokonetomografia (PET-TT) tai PET-magneettikuvien (PET-MRI) kanssa, joissa uusiutuminen todettiin.

Vaste sädehoidolle todettiin vaihtelevaksi, ja pienen p16-positiivisen alajoukon todettiin uusiutuvan korkean riskin annosjakaumassa siitä huolimatta, että p16- positiivisia tauteja pidetään yleisesti ottaen sädeherkkinä ja parempiennusteisina. Tulokset viittaavat myös siihen, että seikkaperäisestä, useaa eri kuvantamismenetelmää hyödyntävästä hoitosuunnittelusta huolimatta osa kliinisesti merkittävistä alueista jää riittävän annosjakauman ulkopuolelle. P16 todettiin olevan suunielun syövässä itsenäinen ennusteellinen tekijä silloinkin, kun potilaan iän, tupakoinnin, alkoholinkäytön, hoitomuodon, kasvaimen koon, ja imusolmukelevinnäisyyden vaikutus ennusteeseen huomioitiin. P16-positiivisten suunielukasvainten onnistunut hoidon keventäminen edellyttänee kuitenkin täydentäviä sädehoitovastetta ennustavia biomarkkereita. xCT-proteiinin ilmentymisen ja ennusteellisen arvon todettiin riippuvan merkittävästi kasvaimen sijainnista. Ennusteellinen vaikutus oli voimakkainta suunielusyövissä. XCT-proteiinia hillitsevät hoidot saattaisivat edistää kasvainten säderherkkyyttä.