Modifioidut nukleaasiresistentit oligonukleotidit
525.5 KB
avoin
Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.
Lataukset188
Pysyvä osoite
Verkkojulkaisu
DOI
Tiivistelmä
Synteettisillä oligonukleotideilla ja niiden rakenneanalogeilla on tärkeä rooli terapeuttisissa
sovellutuksissa lääketieteessä. Luonnolliset oligonukleotidit ovat hyvin herkkiä hydrolysoitumaan
elimistössä entsyymikatalyyttisesti. Toimiakseen terapeuttisina lääkeaineina oligonukleotideilla tulee
olla riittävä kemiallinen ja entsymaattinen pysyvyys. Oligonukleotidien biologista elinikää voidaan
pidentää modifioimalla oligonukleotidin rakennetta korvaamalla oligonuleotidin fosfaattirunko
erilaisilla sidoksilla tai ryhmillä. Modifikaatiot sokerirenkaassa ja nukleoemäksessä ovat myös
mahdollisia.
LuK tutkielmassa tarkastellaan modifioitujen oligonukleotidien synteesejä keskittyen rikillä, seleenillä,
typellä ja boorilla modifioituihin nukleosidien välisiin fosfodiesterisidoksiin. Fosforia sisältämättömissä
oligonukleotideissa fosfodiesterisidos on korvattu esimerkiksi triatsoli- tai guanidiiniryhmillä.
Perinteisesti modifioituja oligonukleotideja on syntetisoitu kiinteällä kantajalla fosforamidiittikemiaa
hyödyntäen. Myyntiin hyväksytyistä terapeuttisista oligonukleotideista suurin osa on fosforotioaatteja.
Koska fosforotioaatit esiintyvät kahtena diastereomeerina (SP ja RP), stereokontrolloitujen
synteesimenetelmien kehitys onkin diasteteomeerien erilaisten ominaisuuksien vuoksi yksi oleellinen
tutkimusaihepiiri.
Synteesimenetelmien lisäksi tutkielmassa tarkastellaan modifioitujen oligonukleotidien
nukleaasiresistenssiä vertailemalla modifioitujen ja luonnollisten oligonukleotidien hydrolyysin
puoliintumisaikoja nukleaasien läsnäollessa. Myös kaksoiskierteiden pysyvyys on tarkastelun kohteena.
Tulosten perusteella on voitu arvioida modifioidun oligonukleotidin soveltuvuutta antisenseoligonukleotidiksi.