Propofolin farmakogenetiikka vastasyntyneillä

Abstract

Lapset ja vastasyntyneet eivät ole vain pienikokoisia aikuisia. Lapset ja vastasyntyneet poikkeavat aikuisista voimakkaan kasvun ja kehityksen, sekä lääkeaineita käsittelevien mekanismien kypsymättömyyden vuoksi. Tästä huolimatta vastasyntyneiden lääkeannostelu usein pohjautuu aikuispotilailla ja vanhemmilla lapsilla tehtyihin tutkimuksiin. Tämä altistaa erityisesti vastasyntyneet niin hoidon epäonnistumiselle kuin haittavaikutuksille.

Nukutuslääkkeenä käytettävää propofolia annostellaan vastasyntyneille tällä hetkellä kliiniseen kokemukseen perustuen. Lääkkeen ominaisuuksien tarkempi tunteminen kuitenkin mahdollistaisi yksilöllisemmän annostelun myös tässä ikäryhmässä. Propofolin farmakokinetiikkaan vaikuttavia geneettisiä tekijöitä ei ole aiemmin selvitetty. Tutkimuksen tavoitteena oli löytää genomisia tekijöitä, jotka selittäisivät eroja propofolin farmakokinetiikassa vastasyntyneillä. Tutkimus on osa NeoPopGen-projektia, jonka tavoitteena on yksilöllistää kriittisesti sairaiden vastasyntyneiden kipu- ja sedaatiolääkitystä, käyttäen apuna farmakometrista mallinnusta, simulaatioita ja genomianalyysiä.

Tutkimukseen rekrytoitiin 40 vastasyntynyttä, jotka saivat propofolia osana hoitoaan vastasyntyneiden tehohoitoyksikössä Turun yliopistollisessa keskussairaalassa. Neonatologi teki kliinisen päätöksen määrätä vastasyntyneelle propofolia osana hoitoa yksikön normaalien hoitokäytäntöjen mukaisesti. Lääkkeenannon jälkeen vastasyntyneistä kerättiin 24 tunnin ajan yhteensä 194 verinäytettä pitoisuusmäärityksiä varten. Näytteiden otot ajoitettiin kliinisten näytteidenottojen yhteyteen. Hoitojakson aikana 24:stä potilaasta otettiin lisäksi yksi verinäyte genomin eksomisekvensointiin. Lääkepitoisuuksia käyttämällä rakennettiin farmakometrinen populaatiomalli NONEM-ohjelmaa käyttäen, jonka avulla simuloitiin tilamalleista riippumattomat farmakokineettiset muuttujat (huippupitoisuus, altistuma). Tunnistamaan geenivariantit käytettiin GATK- ja VarScan-menetelmiä ja genomin assosiaatioanalyysi tehtiin Plink-ohjelmalla. Eksomisekvenssin farmakokineettisten geenien variantit tutkittiin, jotta kyettäisiin identifioimaan ne perityt variantit, jotka vaikuttavat lääkepitoisuuksiin.