PSMA-sitoutuvan ligandin ja sen biomolekyylikonjugaattien synteesi

Abstract

Viime vuosikymmeninä oligonukleotideihin perustuvat hoitomuodot ovat nousseet erityisen kiinnostuksen kohteeksi. Erityisesti syöpätautien osalta oligonukleotidi-hoitomuodot tarjoavat merkittävästi mahdollisuuksia, koska syöpäbiologian avulla on pystytty selvittämään useita kohdegeenejä ja säätelyratoja. Antisense-oligonukleotideja on tutkittu myös esimerkiksi virheellisestä silmukoinnista johtuvien geneettisten sairauksien hoitamisessa.

Antisense-oligonukleotidien (ASO) farmakologisia ominaisuuksia on pyritty parantamaan muun muassa erilaisten kemiallisten modifikaatioiden avulla. Peptidinukleiinihapot (PNA) ovat nukleiinihappojen synteettinen modifikaatio, joissa sokeri-fosfaattirunko on korvattu peptidirungolla. PNA:t ovat kemiallisesti ja entsymaattisesti stabiileja ja niiden sitoutumisaffiniteetti on suurempi verrattuna DNA:han ja RNA:han. ASO:jen soluspesifisyyttä on pyritty parantamaan biokonjugoinnin avulla. Tavoitteesta riippuen biokonjugointiin on kehitetty useita erilaisia strategioita. Kudosspesifistä kohdentumista voidaan parantaa esimerkiksi tiettyyn kohdesolun reseptoriin sitoutuvan pienmolekyyliligandin avulla. Lysiinistä ja glutamiinihaposta koostuvan ligandin on havaittu sitoutuvan prostataspesifiseen membraaniantigeeniin (PSMA) ja sitä onkin hyödynnetty paljon eturauhassyövän PET-kuvantamisessa.

Pro gradu -projektin tarkoituksena oli syntetisoida PSMA:han spesifisesti sitoutuva ligandi. Syntetisoitu ligandi voidaan puolestaan konjugoida erilaisiin biomolekyyleihin. Konjugoitavan ligandin tarkoituksena on parantaa konjugoitavan biomolekyylin soluunottoa ja kohdentumista spesifisesti eturauhaskudokseen in vivo. Projektissa PSMA-ligandi konjugoitiin peptidinukleiinihappojen kanssa. Syntetisoidulla PNA-konjugaatilla voidaan mahdollisesti vaikuttaa androgeenireseptorin esilähetti-RNA:n silmukointiin, ja estää tietyn haitallisen silmukointimuunnelman ilmentyminen, jonka tiedetään myötävaikuttavan kastraatioresistentin eturauhassyövän kehittymiseen. Lisäksi projektissa tutkittiin biohajoavan linkkerin liittämistä ligandi–PNA-konjugaattiin, mikä mahdollistaisi sen kytkemisen esimerkiksi osaksi pallonukleiinihappoa (SNA).