exNA-modifikaatio siRNA-teknologiassa

Abstract

Oligonukleotideilla on tutkittu olevan terapeuttisia ominaisuuksia geneettisten sairauksien hoidossa ja niitä hyödynnetään lääkkeissä jo nykypäivänä. Yksi terapeuttisten oligonukleotidien alaluokka on pienet häiritsevät RNA:t (siRNA), jotka vaikuttavat geneettisten sairauksien geenien ilmentymiseen estämällä proteiinisynteesin. Niiden terapeuttista potentiaalia rajoittaa heikko kestävyys elimistön nukleaaseille, heikko kulkeutuminen kohdekudokseen ja mahdolliset immuunijärjestelmän aktivoinnit. Näiden ongelmien ratkaisemiseksi on kehitetty erilaisia kemiallisia modifikaatioita, kuten pidennetty nukleiinihappo eli exNA-modifikaatio (engl. extended nucleid acid). exNA-modifikaatio lisää yhden hiiliatomin yhtä modifioitua nukleotidiyksikköä kohti näin pidentäen sen rakennetta. Modifikaatiolla on todettu olevan lupaavia vaikutuksia molekyylin ominaisuuksiin ja sen terapeuttiseen potentiaaliin. Se pidentää molekyylin puoliintumisaikaa elimistössä merkittävästi ja siten myös kudoskertymä moninkertaistuu. Hiirikokeissa exNA-siRNA ei aktivoinut elimistön immuunijärjestelmää eikä se aiheuttanut off-target vaikutuksia. Parhaita tuloksia saatiin liittämällä exNA-modifikaatio jo käytössä oleviin modifikaatioihin. Tehostuneet farmakokineettiset ominaisuudet avaavat oligonukleotiditerapioille mahdollisuuden kohdentaa hoidot maksan ulkopuolisiin kudoksiin. exNA-siRNA:ta voidaan mahdollisesti hyödyntää esimerkiksi sydämessä tai keskushermostossa. Tutkijoiden mukaan modifikaatiota voidaan hyödyntää myös muissa oligonukleotidipohjaisissa teknologioissa, kuten CRISPR-ohjain-RNA:ssa. Tulevaisuudessa paremmat oligonukleotiditerapiat voivat mahdollistaa turvallisemmat, tarkemmat ja yksilöllisemmät hoitomuodot. Tällä hetkellä exNA-modifikaation tutkimus on vasta aluillaan, mutta sen potentiaali vauhdittaa teknologian kehitystä tulevaisuudessa.