Nukleosidien ja niiden analogien N-glykosidisen sidoksen synteesi

Abstract

N-glykosidisen sidoksen muodostamiseksi nukleosidisynteesissä on kehitetty monia erilaisia menetelmiä. Tutkielmassa käsiteltäviä nukleosidien N-glykosylaatiomenetelmiä ovat nukleoemäksen metallisuolan glykosylaatio, fuusiomenetelmä, Hilbert-Johnson-reaktio, silyyli-Hilbert-Johnson-menetelmä eli Vorbrüggen-menetelmä, syklisten enolieetterien aktivointi, Mitsunobu-reaktio, palladium- ja kultakatalyyttiset nukleosidikondensaatiot, intramolekulaarinen N-glykosylaatio ja Click-kemiaan perustuvat nukleosidianalogien synteesimenetelmät. Lisäksi kirjallisessa osassa käsitellään kemiallisesti katalysoitua ja entsymaattista transglykosylaatiota ja nukleosidien syynteesimenetelmiä, joissa emäsosa syklisoidaan sokerin 1-aseman substituentin, kuten amiiniryhmän ympärille. Vorbrüggen-menetelmää käytetään nykyään eniten nukleosidien N-glykosylaatiossa, mutta epätavallisten nukleosidianalogien kuten paikkaisomeerien synteeseissä jokin muu menetelmä voi olla käyttökelpoisempi.

Tutkielman kokeellisessa osassa esitetään kahden deoksikoformysiinin analogin valmistamiseksi kehitettyjä synteesimenetelmiä. Deoksikoformysiini luokitellaan adenosiinianalogiksi, joka toimii tehokkaana inhibiittorina adenosiinideaminaasi-entsyymeille ja jota käytetään myös karvasoluleukemian hoidossa. Synteesin kohteina olevien analogien tarkoitus olisi toimia spesifisenä inhibiittorina tyypin 2 adenosiinideaminaasille (ADA2). Tällaista inhibiittoria voitaisiin käyttää ADA2-entsyymin toimintaa sekä deoksikoformysiinin lääkeainevaikutusta koskevissa tutkimuksissa.

Synteesin kohteena olevat yhdisteet olivat deoksikormysiinin α-anomeeri sekä 5´-aminosubstituoitu analogi. Kyseisten yhdisteiden N-glykosylaatiota varten valmistettiin sopivasti modifioidut ja suojatut sokeriyksiköt. Koformysiiniyhdisteiden bisyklisen emäsosan synteesi osoittautui kuitenkin ongelmalliseksi eikä N-glykosylaatiovaihetta täten ehditty suorittamaan. Emäsosan synteesivaiheita täytyy optimoida tai vaihtoehtoisesti emäsosa voidaan hankkia kaupallisesti.