Ei-geneettiset lääketoleranssin mekanismit syövässä
509.1 KB
avoin
Julkaisu on tekijänoikeussäännösten alainen. Teosta voi lukea ja tulostaa henkilökohtaista käyttöä varten. Käyttö kaupallisiin tarkoituksiin on kielletty.
Lataukset216
Pysyvä osoite
Verkkojulkaisu
DOI
Tiivistelmä
Syöpä on yksi maailman yleisimmistä ja eniten kuolemia aiheuttavista sairauksista. Uudet
täsmälääkkeet ovat parantaneet potilaiden ennusteita, mutta uusiakin hoitoja haittaa syövän
lääkeresistenssin kehittyminen. Resistenssiä usein edeltää ei-geneettisin mekanismein kehittyvä
lääketoleranssi. Toistuvasti esiintyviä lääketoleranssin mekanismeja ovat solunjakautumisen
hidastuminen, metabolian- ja soluidentiteetin muuttuminen sekä syövän mikroympäristön
muokkaaminen. Lisäksi syöpäkantasolujen merkitys lääketoleranssin kehittymisessä saa yhä enemmän
huomiota.
Syöpäsolut, joille on kehittynyt lääkettä tai hoitoja vastaan toleranssi (eng. drug-tolerant persisters,
DTP), kykenevät sietämään lääkkeiden vaikutuksia. Tämä syöpäsolujen ei-geneettinen kyky parantaa
sietokykyä lääkkeille perustuu syöpäsolujen plastisuuteen eli kykyyn sopeutua uuteen ympäristöönsä ja
muuttaa omaa ilmiasuaan ja mikroympäristöään oman selviytymisensä edistämiseksi. Ei-geneettinen
lääketoleranssi voi lopulta johtaa palautumattomaksi geneettiseksi resistenssiksi, kun syöpäsolujen
geeneissä tapahtuu mutaatioita, jotka johtavat lääkkeen tehon lopulliseen katoamiseen.
Solunjakautumisen hidastuminen on yksi syöpäsolujen keinoista lisätä sietokykyä lääkkeille. Nopea
solunjakautuminen altistaa syöpäsoluja lääkkeille, minkä takia nopeasti jakautuviin syöpäsoluihin
lääkkeet yleensä tehoavat. DTP-solujen kyky hidastaa solunjakautumista tai jossain tapauksissa
pysäyttää solusykli kokonaan ovat tärkeitä keinoja syöpäsolujen selviytymiselle. Jakautumattomat DTP
solut voivat lääkehoitojen lopettamisen jälkeen siirtyä takaisin normaaliin solusykliin, mikä voi
aiheuttaa syövän uusiutumisen.
Syöpähoitojen aikana DTP-soluissa tapahtuu myös metabolian muutoksia. Normaalisti syöpäsolut
hyödyntävät energianlähteenään glukoosia, mutta DTP-solut minimoivat glukoosin sisäänottoa, sekä
hyödyntävät energia-aineenvaihdunnassaan glykolyysin sijasta oksidatiivista fosforylaatiota. Lisäksi
rasvahappojen hyödyntäminen, niiden β-oksidaatio ja autofagia edesauttavat siirtymistä oksidatiiviseen
fosforylaatioon.
Yksi lääketoleranssin mekanismeista on soluidentiteetin muuttuminen, joka jaetaan epiteeli
mesenkyymi-siirtymään (EMT) ja hoidon aiheuttamaan solumuuntumiseen eli transdifferentiaatioon.
Ne ovat usean syöpätyypin keino piiloutua/väistää lääkkeiden vaikutuksia. EMT:ssä DTP-solut
muuttuvat vähitellen epiteliaalisesta solutyypistä mesenkymaaliseen solutyyppiin, mikä lisää useiden
solusalpaajien ja täsmälääkkeiden lääketoleranssia. Solumuuntumisessa solu muuttaa identiteettinsä
esimerkiksi epiteliaalisesta solutyypistä neuroendokriiniseen solutyyppiin, ja näin välttää
kohdennettujen lääkehoitojen vaikutuksen. DTP-solut pystyvät myös valjastamaan syövän
mikroympäristön fibroblastit (CAF) ja makrofagit (TAM) tuottamaan sytokiineja, kemokiineja ja
muokkaamaan soluväliainetta, jotka lisäävät syöpäsolujen selviytymistä lääkehoitojen aikana.
Lääketoleranssin mekanismeihin kohdennetuilla lääkkeillä voitaisiin estää ensisijaiseen lääkkeeseen
kehittyvää lääketoleranssia ja -resistenssiä, sekä mahdollista syövän uusiutumista. Uusilla
lääketoleranssin mekanismeihin kohdennetuilla hoidoilla voitaisiin myös parantaa alkuperäisen
lääkkeen tehoa ja vaikutusaikaa. Mekanismien tutkiminen vaatii vielä paljon tutkimustyötä, sillä
kliinisesti merkittäviä syövän lääketoleranssiin kohdennettuja hoitoja ei olla vielä pystytty kehittämään.