MYLK:n merkitys aortan aneurysma-alttiuden taustalla

Abstract

Aortan aneurysma on paikallinen aortan laajentuma, joka voi johtaa aortan seinämän dissekoitumiseen ja verenvuotoon. Aneurysmat luokitellaan sijaintinsa mukaan rinta- (TAA) ja vatsa-aortan aneurysmiin (AAA). Jopa yli 70 prosentilla potilaista iso rinta-aortan aneurysma johtaa dissekaatioon. Aortan dissekaatiossa kuolleisuusaste on huomattavan korkea, ja se voi johtaa edelleen aortan repeämiseen. Nousevan rinta-aortan dissekaatio johtaa noin 40 prosentissa tapauksista äkkikuolemaan ja hoitamattomana kuolleisuus on jopa 90 %.

Aortan aneurysmien kehittymiseen liittyy useita riskitekijöitä ja syitä, jotka voidaan jakaa hankinnaisiin ja geneettisiin tekijöihin. Hankinnaisia tekijöitä ovat esimerkiksi iän tuoma seinämän haurastuminen, verisuonen tulehdustilat, ateroskleroosi eli valtimotauti, verenpainetauti, diabetes, hyperkolesterolemia, tupakointi ja mekaaniset traumat. Osalla potilaista taustalla on selvä sukurasitus niin rinta- kuin vatsa-aortankin aneurysmissa.

Noin 20—25 prosentilla TAA-potilaista aneurysma on perinnöllistä. Perinnölliset aorttasairaudet ovat merkittävä syy erityisesti nuorilla potilailla. Perinnölliseen TAA:han liittyy useita paatogeenisiä geenivariantteja alttiusgeeneissä, jotka koodaavat muun muassa transformoiva kasvutekijä beeta (TGF-β) -signaalireittiin ja sileälihaksen supistumiseen liittyviä proteiineja. Tällaisia aortan seinämän sileälihassupistukseen liittyviä geenejä ovat ACTA2, MYH11, MYLK ja PRKG1.

Tutkielmassa keskitytään MYLK-geeniin, joka tuottaa kahta myosiinin kevytketjun kinaasia (MLCK), joista lyhyempi sm-MLCK esiintyy sileälihaksessa ja etenkin aortassa. MLCK fosforyloi myosiini II:n regulatorista kevytketjua, mikä säätelee sileän lihaksen supistumista. Aortan seinämän lujuuden kannalta normaalisti toimiva supistumiskykyinen vaskulaarinen sileälihassolu on olennainen. Supistumisen lisäksi MLCK vaikuttaa myosiinin ja aktiinin väliseen vuorovaikutukseen ja vaskulaaristen sileälihassolujen proliferaatiokykyyn. MLCK:lla on myös muita toimintoja esimerkiksi tulehdusreaktioissa ja verisuonten läpäisevyyden säätelyssä.

MYLK on tunnistettu ei-syndromisen periytyvän rinta-aortan aneurysman ja dissekaation riskigeeniksi. Patogeeniset variantit tässä geenissä voivat johtaa poikkeavaan sm-MLCK:n tuotantoon, koko proteiinin normaalin toiminnan häiriintymiseen tai proteiinin kinaasiaktiivisen alueen toimimattomuuteen, mikä heikentää aortan seinämää ja sen kykyä vastustaa verenkierron aiheuttamaa stressiä. MYLK-geenissä on kuvattu lukuisia patogeenisiä ja todennäköisesti patogeenisiä geenivariantteja, jotka liittyvät rinta-aortan aneurysmaan, erityisesti proteiinin aktiiniin sitoutumiseen ja kinaasiaktiivisuuteen vaikuttavilla alueilla.

Rinnakkaissekvensointiin pohjautuvilla geenipaneelitutkimuksilla on nykyaikana mahdollista tunnistaa TAA-potilaat, joiden sairauden taustalla on patogeeninen MYLK-variantti. Kun suvun TAA-sairautta aiheuttava geenivariantti on tunnistettu, on kohdennetulla geenitestillä mahdollista tunnistaa suvussa patogeenisen variantin kantajat ja järjestää heille säännöllinen aortan seuranta. On kuitenkin huomioitavaa, että MYLK-variantin kantajilla aortan laajentuma voi dissekaatiohetkelläkin olla vain hyvin vähäistä.

MYLK-geeni tulee sisällyttää aortan aneurysmia kartoittavaan geenipaneelitutkimukseen TAA-potilailla. Kun suvussa on todettu MYLK:n patogeeninen variantti, voidaan lähisuvun jäsenille tarjota kohdennettua geenitestausta, joka voi auttaa tunnistamaan riskipotilaat varhaisemmin mahdollistaen kohdennetun seurannan.