Neurofibromatosis 1: special focus on hypertension, myocardial infarction and gastrointestinal stromal tumors

Abstract

Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a dominantly inherited multiorgan genetic condition caused by pathogenic variants of the NF1 gene. NF1 is characterized by café au lait macules, axillary and inguinal freckling, and cutaneous neurofibromas. The syndrome also predisposes affected persons to both benign and malignant tumors. Cognitive and behavioral problems are also common in NF1. The birth incidence of NF1 is approximately 1/2,000, and the mean prevalence is 1/4,000 owing to compromised survival. In this thesis, a Finnish nationwide cohort of NF1 individuals was used in three population-based analyses. The data were linked with multiple national administrative health registers to study the distribution of gastrointestinal tumors, gastrointestinal stromal tumors (GISTs) as a cause of death, essential and secondary hypertension, and the risk and prognosis of myocardial infarction in individuals with NF1. The site-specific register analysis of 1,410 NF1 patients revealed a markedly high hazard ratio (HR) of 15.6 for tumors of the small intestine, and the analysis of death certificates demonstrated substantial morbidity related to GISTs in NF1. Cardiovascular outcomes showed that NF1 patients had significantly elevated hazard for both secondary (HR 3.76) and essential hypertension (HR 1.73), with essential hypertension being predominant and occurring an average of six years earlier compared to matched controls. NF1 patients also had an increased risk of myocardial infarction and their survival after myocardial infarction was worse than in controls. The results highlight the importance of early and accurate diagnosis of NF1-related comorbidities, surveillance, multidisciplinary care, and risk reduction to improve patient outcomes. The study has clinical relevance and it may help in formulating the national guidelines of treatment and follow-up of NF1 patients.

KEYWORDS: gastrointestinal tumor, gastrointestinal stromal tumor, hypertension, myocardial infarction, neurofibromatosis type 1

Tyypin 1 neurofibromatoosi (NF1) on vallitsevasti periytyvä monielinsairaus, joka aiheutuu NF1-geenin muutoksista. NF1:n tavallisimpia löydöksiä ovat ihon neurofibroomat, maitokahviläiskät ja kainaloiden ja nivusten kesakot. Lisäksi oireyhtymä altistaa sekä hyvän- että pahanlaatuisille kasvaimille. Myös kognitiiviset ja käyttäytymiseen liittyvät ongelmat ovat yleisiä. NF1 todetaan noin yhdellä 2000 syntyvästä lapsesta, mutta keskimääräinen esiintyvyys on noin 1/4 000, mikä selittyy lisääntyneellä kuolleisuudella. Väitöskirjassa käytettiin suomalaista valtakunnallista NF1-potilaiden kohorttia kolmessa väestöpohjaisessa analyysissä. NF1 kohortti yhdistettiin useisiin kansallisiin terveysrekistereihin. Tutkimuksessa selvitettiin ruoansulatuskanavan kasvainten paikkajakaumaa, ruoansulatuskanavan stroomakasvainta (GIST) kuolinsyynä, essentiaalisen ja sekundaarisen verenpainetaudin esiintyvyyttä sekä sydäninfarktin riskiä ja ennustetta NF1-potilailla. Rekisteripohjainen 1410 NF1-potilaan tietojen analyysi osoitti merkittävästi kohonneen uhkasuhteen (HR 15,6) ohutsuolen kasvaimille. Kuolinsyyanalyysi toi esiin GIST:iin liittyvän NF1-potilaiden kuolleisuuden. Sydän- ja verisuonisairauksien osalta havaittiin, että NF1-potilailla vaikutti olevan suurentunut riski sekä sekundaariseen (HR 3,76) että essentiaaliseen verenpainetautiin (HR 1,73). Essentiaalinen verenpainetauti oli näistä yleisempi ja ilmeni keskimäärin kuusi vuotta aikaisemmin kuin verrokkiryhmässä. NF1-potilailla todettiin myös kohonnut sydäninfarktin riski sekä huonompi eloonjääminen infarktin jälkeen. Tulokset korostavat NF1:ään liittyvien liitännäissairauksien varhaisen ja tarkan diagnostiikan, seurannan, moniammatillisen hoidon ja riskien vähentämisen merkitystä potilaiden ennusteen parantamisessa. Tutkimuksella on kliinistä merkitystä, ja se voi osaltaan tukea NF1-potilaiden hoitoa ja seurantaa koskevien kansallisten suositusten laatimista.

AVAINSANAT: neurofibromatoosi tyyppi 1, ruoansulatuskanavan kasvain, ruoansulatuskanavan stroomakasvain, sydäninfarkti, verenpainetauti