Lääketeollisuuden puhdistusvalidoinnit ja niihin käytetyt analyysimenetelmät

Abstract

Lääketeollisuudessa samoilla laitteilla valmistetaan usein monia eri tuotteita. Tuotteen vaihdon yhteydessä tehtävät puhdistukset ovat validoitu eli todettu käyttötarkoitukseensa sopiviksi. Mahdollisten jäämien pitoisuuksien on siis oltava alle ennalta määritetyn hyväksyntärajan. Tämä osoitetaan yleensä ottamalla näytteitä ja analysoimalla mahdolliset jäämäpitoisuudet sopivalla analyyttisella menetelmällä. Puhdistusvalidointien tarkoitus on siis osoittaa, että tuotteesta ei voi siirtyä lääkejäämiä seuraavaan tuotteeseen ja ne on tehtävä lääkeviranomaisten antamien määräysten mukaisesti.

Tämän tutkielman kirjallisessa osassa käsitellään lääketeollisuuden puhdistusvalidointia, siihen liittyvää lainsäädäntöä, historiaa ja validoinneissa huomioitavia tekijöitä. Lisäksi perehdytään puhdistusvalidoinneissa käytettyihin erilaisiin analyysimenetelmiin ja niiden ominaisuuksiin. Puhdistusvalidoinnissa käytetyn analyysimenetelmän toivottuja ominaisuuksia ovat muun muassa herkkyys, spesifisyys, tarkkuus, nopeus ja kustannustehokkuus. Menetelmän on oltava herkkä, koska analysoidaan pieniä jäämäpitoisuuksia. Nopea analyysimenetelmä ja näytteenkäsittely puolestaan säästävät resursseja ja lyhentävät valmistuslaitteiden tyhjänä seisotusaikaa, koska laite on pesun jälkeen karanteenissa niin kauan, kunnes sen puhtaus on varmistettu.

Pesuaineen vaihtaminen lääketuotannon puhdistuksessa tarkoittaa sitä, että laitteen puhdistusvalidointi on tehtävä uudestaan. Tämä tarkoittaa yleensä kolmen valmistuserän tuotantoa ja uutta dokumentointia. Tutkielman kokeellisessa osassa tutkittiin muutamien pesuaineiden vaihtomahdollisuutta toisen pesuainetoimittajan tuotteisiin laboratorio-olosuhteissa. Tuotteiden pesutehoa tutkittiin rinnakkaisissa pesumallinnuksissa. Tuotannon pesuja mallinnettiin ruostumattomasta teräksestä valmistetuilla metallilevyillä, joihin applikoitiin tutkittavia lääkelikoja. Levyjä pestiin sekä vesihauteessa että pesukoneessa. Vesihauteessa levyjen puhdistumiseen vaikuttavat vain lämpötila, aika ja pesuaine. Pesukonepesuissa saatiin tietoa myös mekaniikan, kuten paineen, vaikutuksesta puhdistumiseen. Pestyjen levyjen puhtautta arvioitiin visuaalisesti sekä kehitettiin herkkä UHPLC-DAD-ESI-Orbitrap-MS-menetelmä. Pestyistä Stalevolla liatuista levyistä otettiin sivelynäytteet, jotka uutettiin ja analysoitiin kehitetyllä UHPLC-MS-menetelmällä. Näytteissä havaittiin vaikuttavia aineita (API:eja) ja joitakin apuaineita. UHPLC-MS-menetelmä ja visuaalinen tarkastelu osoittivat, että ominaisuuksiltaan samankaltaisten pesuaineiden pesuteho oli myös samankaltainen. Visuaalisen puhtauden ja UHPLC-MS-tulosten välille ei kuitenkaan löydetty selvää korrelaatiota eli levyssä olevien jäämien näkyminen on useamman tekijän summa.