Phenotypic and genetic subtyping of hypertension – toward personalized hypertension care

Abstract

Current knowledge of phenotypic and genotypic hypertension risk factors has not been effectively translated into personalized hypertension care. The aim of this thesis was to explore hypertension subtyping by applying publicly available supervised and unsupervised subtyping algorithms to large datasets with extensive phenotyping and genotyping.

This thesis included participants from two large Finnish studies: 32,442 from FINRISK and 218,792 from FinnGen. FINRISK is a cross-sectional population survey carried out every five years on risk factors for chronic, non-communicable diseases. FinnGen is a public-private partnership research project combining imputed genotype data from biobanks, patient cohorts, and prospective epidemiological surveys. Because every Finnish citizen is linked to health registers via a personal identity code, accurate follow-up is possible for all major end points, including hypertension and cardiovascular disease. In addition, we used publicly available genome-wide association data from several large-scale studies, including the UK Biobank.

In FINRISK, we observed a phenotypic hypertension subgroup characterized by high blood sugar and elevated body mass index, conferring an increased risk for cardiovascular disease. In a genotyped subset of FINRISK, systolic and diastolic blood pressure polygenic risk scores improved the predictive power of an externally validated clinical hypertension risk equation. Using publicly available genetic association data, we observed four genetic hypertension components corresponding to recognizable clinical features and demonstrated their clinical relevance in FINRISK and FinnGen.

In conclusion, data support the existence of a hyperglycemic hypertension subtype and robust genetic hypertension subtypes. Our findings demonstrate the current ability and future potential of genetics together with methodological development to improve personalized hypertension care.

<b>Verenpainetaudin alatyypitys fenotyypin ja genotyypin avulla</b>

Nykyistä ymmärrystä verenpainetaudin fenotyypillisistä ja geneettisistä riskitekijöistä ei ole tehokkaasti hyödynnetty verenpainetaudin yksilöllisen hoidon mahdollistamiseksi. Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli tutkia verenpainetaudin alatyypitystä soveltamalla julkisesti saatavilla olevia ohjatun ja ohjaamattoman oppimisen algoritmeja suuriin feno- ja genotyypitettyihin tutkimusaineistoihin.

Tutkimuksessa hyödynnettiin osallistujia kahdesta suuresta suomalaisesta tutkimuksesta: 32,442 FINRISKIstä ja 218,792 FinnGenistä. FINRISKI on viiden vuoden välein toteutettava väestötutkimus kroonisten tarttumattomien tautien riski- ja suojatekijöistä. FinnGen on julkisen ja yksityisen sektorin yhteinen tutkimushanke joka yhdistää imputoitua geneettistä tietoa biopankeista, potilaskohorteista ja prospektiivisista epidemiologisista tutkimuksista. Koska jokainen Suomen kansalainen on yhdistetty terveydenhuollon rekistereihin henkilötunnuksella, pitkäaikaisseuranta on mahdollista kaikkien merkittävien päätepisteiden osalta verenpainetauti ja sydän- ja verisuonitaudit mukaan lukien. Lisäksi tutkimuksessa hyödynnettiin julkisesti saatavilla olevaa tietoa geneettisistä assosiaatioista muun muassa UK Biobank -tutkimuksesta.

FINRISKIssä havaittiin fenotyypityksen perusteella verenpainetaudin alatyyppi, jonka erityispiirteitä olivat korkea verensokeri ja kohonnut painoindeksi. Alatyyppi oli yhteydessä kohonneeseen sydän- ja verisuonitautiriskiin. FINRISKIn genotyypitetyssä alaryhmässä osoitettiin, että systolisen ja diastolisen verenpaineen polygeeniset riskipisteet paransivat verenpainetaudin puhkeamista ennustavan kliinisen riskilaskurin ennustevoimaa. Hyödyntämällä julkista tietoa verenpainetaudin geneettisistä assosiaatioista havaittiin neljä verenpainetaudin geneettistä osatekijää, joiden kliininen merkitys osoitettiin FINRISKIä ja FinnGeniä apuna käyttäen.

Löydökset viittaavat verenpainetaudin hyperglykeemisen fenotyypin ja usean geneettisen alatyypin olemassaoloon. Genetiikkaa ja menetelmäoppia yhdistämällä on nyt ja tulevaisuudessa mahdollista parantaa verenpainetaudin yksilöllistä hoitoa.