IMPDH 1 ja 2 rakenteelliset erot syöpälääkekehityksessä

Abstract

Inosiini-5′-monofosfaatti dehydrogenaasi (IMPDH) on välttämätön entsyymi puriininukleotidien biosynteesissä, missä se katalysoi solulle tärkeän energia- ja signalointimolekyylin guanosiinitrifosfaatin (GTP) muodostumista. Biosynteesin ensimmäisessä vaiheessa inosiinimonofosfaatti (IMP) muuttuu oksidatiivisessa reaktiossa ksantiinimonofosfaatiksi ja samalla nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (NAD+) pelkistyy NADH:ksi.

Ihmisellä IMPDH:sta esiintyy kaksi muotoa, joiden sekvenssien samankaltaisuus on noin 84 %. IMPDH 1:ta esiintyy useimmissa soluissa pieniä pitoisuuksia, kun taas IMPDH 2 esiintyy erityisesti nopeasti jakautuvissa soluissa. IMPDH on tetrameerinen proteiini, jonka monomeerit sisältävät katalyyttisen ja säätelevän alayksikön. Nukleotidien sitoutuminen säätelevän alayksikön nukleotidien sitoutumiskohtiin aiheuttaa entsyymin multimerisoitumisen ja erityisesti GTP:n sitoutuminen estää nukleotidibiosynteesiä. IMPDH 1 multimerisoituminen johtaa oktameerisen rakenteen pakkautumiseen ja kaartumiseen, josta seuraa täydellinen nukleotidibiosynteesin estyminen, kun taas IMPDH 2 pysyy multimerisoituneenakin osittain aktiivisena.

Yleisimpiä allosteerisia säätelytekijöitä IMPDH:n molemmille tyypeille solussa ovat adenosiinitrifosfaatti (ATP), GTP, IMP ja NAD+. IMPDH:n allosteeriset säätelijät ja IMPDH:n toimintaa inhiboivat yhdisteet ovat osoittautuneet lupaaviksi lääkekandidaateiksi syövän hoitoon. Ensimmäinen tunnettu IMPDH:n inhibiittori on mykofenolihappo, joka sitoutuu NAD+:n paikalle estäen biosynteesin etenemisen. Myös tiatsofuriini vuorovaikuttaa NAD+:n sitoutumiskohdan kanssa toimien ei-kilpailevana inhibiittorina NAD+:lle. Monet kehitetyistä IMPDH:n inhibiittoreista ovat parhaillaan kliinisissä kokeissa, mutta yhtään hyväksyttyä IMPDH:n inhibiittoria ei ole vielä lääkinnällisessä käytössä syövän hoidossa. IMPDH:n aktiivisuuteen vaikuttavia lääkeaineita on kehitetty myös muiden sairauksien hoitoon.