Kasvurajoitegeeni perinnöllisessä Von Hippel-Lindaun syöpäoireyhtymässä

Abstract

Von Hippel-Lindau (VHL) on perinnöllinen syöpäoireyhtymä, jolle on ominaista kasvaimien kehittyminen keskushermostoon, verkkokalvolle, munuaisiin ja haimaan. Von Hippel-Lindaun syöpäoireyhtymä johtuu kasvurajoitegeenin, VHL-geenin, mutaatioista aiheutuvasta virheellisen VHL-proteiinin eli pVHL:n toiminnasta. pVHL toimii solussa ubikitiinileimaamalla hypoksian indusoimia tekijöitä (HIF), jonka jälkeen HIF:it tuhotaan proteasomissa. HIF:it säätelevät hypoksisissa olosuhteissa solujen jakautumista edistäviä geenejä, jotka johtavat muun muassa angiogeneesiin ja erytropoietiinin tuotannon lisääntymiseen. Kun VHL-geeni on mutatoitunut, pVHL on rakenteeltaan virheellinen tai sitä ei tuoteta ollenkaan. Tällöin se ei säätele HIF:iä ubikitiinileiman avulla, jolloin normaalissa happipitoisuudessakin solut pääsevät jakautumaan hallitsemattomasti ja kudoksiin kehittyy kasvaimia. Von Hippel-Lindaun syöpäoireyhtymän hoitomenetelmiin kuuluu kasvainten kirurginen poisto ja vuonna 2021 FDA:n hyväksymä Belzutifan-lääke, joka on HIF-inhibiittori. Muita mahdollisia hoitomenetelmiä ovat tyrosiinikinaasi-inhibiittorit, proteolyysiin kohdistuvat kimeerit eli PROTAC:sit ja purpuriini, joka estää pVHL:n aggregoitumista. Von Hippel-Lindaun syöpäoireyhtymälle ei ole vielä vakiintunutta tehokasta hoitomenetelmää johtuen sairauden monista erilaisista ilmenemistavoista. Hoitomahdollisuuksia tutkitaan vielä ja ne vaativat kehitystä tehokkaan hoitomenetelmän löytymiseksi.