Heksofuranosidinukleosidit : Synteesi ja sovellutukset

Abstract

Heksofuranosidinukleosidit ovat sokeriosasta modifioituja biologisesti aktiivisia nukleosidianalogeja, jotka muistuttavat rakenteeltaan luonnollisia ribo- ja deoksiribonukleosideja. Fysiologisia nukleosideja muistuttavan rakenteensa vuoksi heksofuranosidinukleosidit voivat osallistua solujen aineenvaihduntaan, mikä tekee niistä potentiaalisia lääkekehityksen kohteita. Nukleosidit koostuvat emäsosasta ja sokeriosasta. Emäsosa on joko adeniini (A), guaniini (G), sytosiini (C), urasiili (U) tai tymiini (T). Sokeriosa on joko viisihiilinen riboosi tai 2’-deoksiriboosi. Allo- ja talofuranoosit ovat lääkekehityksen kannalta merkittäviä heksofuranooseja, sillä niiden rakenteen osana on luonnollisissa nukleosideissa esiintyvä riboosi. Allo- ja talofuranoosien synteesissä avainprekursorina toimii 1,2;5,6--D-allofuranoosi, josta voidaan valmistaa sekä allo- että talofuranooseja useammalla eri synteesimenetelmällä. Kyseistä avainprekursoria on kaupallisesti saatavilla, mutta sitä voidaan myös syntetisoida glukoosista. Nukleosidisynteesissä heksofuranoosisokeri liitetään emäkseen Vorbrüggenin glykosylaatiolla. Nukleosidianalogien biologista aktiivisuutta voidaan muokata erilaisilla emäs- ja sokeriosaan tehtävillä modifikaatioilla, kuten sokerin OH-ryhmien sekä emäksen NH-ryhmien substituutiolla. Lääkeainetutkimuksissa heksofuranosidinukleosidien on havaittu osoittavan potentiaalia kiinteitä kasvaimia sekä useaa ihmisillä esiintyvää syöpäsolulinjaa vastaan. Etenkin heksofuranosidianalogien puriinijohdannaiset ovat osoittaneet merkittävää sytotoksista aktiivisuutta. Lisäksi allofuranosidinukleosidien hydroksifosfonaattianalogit ovat osoittaneet potentiaalia syöpälääkkeiden tehostamisessa. Heksofuranosidinukleosidien liittäminen oligonukleotidisekvenssiin vaikuttaa kaksoiskierrerakenteen pysyvyyteen.