ANDROGEN SIGNALING AXIS AS DRUG TARGET IN CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER: Preclinical development of novel treatments and models
Pysyvä osoite
Verkkojulkaisu
DOI
Tiivistelmä
Abstract:
Prostate cancer is a major global challenge due to the increasing number of aging population
and frequency of diagnosis. Already in 1941, Huggins and Hodges showed that metastatic
prostate cancer is responsive to androgens. This important observation has led to new
therapies, androgen-deprivation therapy being the standard of care for men with metastatic
disease. During the past decade new treatments have been primarily targeted to the androgen
signaling axis either by 1) inhibition of androgen production in the adrenal glands and in the
cancerous tissue, or 2) blocking the binding of androgens to androgen receptor (AR) in cells
and inhibiting AR nuclear translocation. Despite this remarkable progress, the disease is still
incurable and there is urgent need for better, more effective treatment strategies.
This study is a part of the nonclinical development and characterization of novel therapies for
castration-resistant prostate cancer (CRPC). Darolutamide (ODM-201), currently being in
phase III studies, is a structurally different, novel, oral, high-affinity second-generation AR
antagonist, which showed a minimal blood-brain barrier penetration in our nonclinical
models, and therefore it may have a better safety profile compared to other second-generation
antiandrogens. Based on our in vitro studies, darolutamide is a very potent AR antagonist and
also showed antagonism in all studied AR mutations, including the AR(F877L) mutation
where the clinical reference compound, enzalutamide, showed agonism. Another
investigational compound, ODM-204, is a non-steroidal, orally active inhibitor of CYP17A1
enzyme and AR antagonist. We showed that the both compounds had significant tumor
growth inhibition in the CRPC xenograft models. In addition, ODM-204 demonstrated potent
inhibition in CYP17A1 enzyme both in vitro in cell based assay and isolated microsomes,
and in vivo in rodent and monkey efficacy models. In the nonclinical pharmacokinetic studies
both compounds showed favorable profiles, therefore supporting further studies in CRPC
patients.
It is well known that in CRPC overexpressed AR allows multiple ligands to work as an
agonist, including several steroids secreted form adrenal glands. As mice adrenal glands, in
contrast to human, have not been shown to synthetize androgens, the relevance of mice
xenograft models in studying CRPC has been questioned. As part of this study, we showed
that mouse adrenals produce significant amounts of steroids that contribute to the ARdependent
growth of CRPC xenograft tumor model. This study therefore provides novel data
from nonclinical development of new drug candidates for CRPC, and translational research
tools and information for further drug development.
Tiivistelmä:
Eturauhassyöpä on maailmanlaajuinen ongelma johtuen väestön ikääntymisestä ja
lisääntyvistä diagnooseista. Jo 1941 Huggins ja Hodges osoittivat, etäpesäkkeisen eturauhassyövän
olevan riippuvainen mieshormoneista eli androgeeneista. Tämä merkittävä havainto
on johtanut lukuisien uusien hoitojen kehittämiseen ja androgeenien tuotannon esto on ollut
levinneen taudin keskeinen hoito jo pitkään. Viimeisen vuosikymmenen aikana on hoidot
ovat kehittyneet merkittävästi. Ensisijaisesti ne ovat keskittyneet 1) androgeenien tuotannon
estämiseen lisämunuaisissa ja syöpäkudoksessa, tai 2) androgeenien sitoutumisen estämiseen
androgeenireseptoreihin ja rajoittamaan reseptorien kulkeutumista tumaan. Uusista
lääkkeistä huolimatta, sairaus on yhä parantumaton ja uusia tehokkaampia hoitomuotoja
tarvitaan.
Tämä tutkimus on osa uusien hoitojen prekliinistä kehitystä kastraatioresistenttiin
eturauhassyöpään. Jo Faasi III kliinisiin tutkimuksiin edennyt darolutamide (ODM-201) on
uudenlainen, suun kautta otettava korkea-affiniteettinen toisen polven antiandrogeeni, joka ei
prekliinisissä malleissa ole läpäissyt veri-aivoestettä ja siksi se saattaa olla muita toisen
polven antiandrogeenejä turvallisempi. In vitro tulostemme perusteella darolutamide on
tehokas AR-antagonisti kaikissa tutkimissamme AR mutaatioissa, myös AR(F877L)
mutaatiossa, jossa kliininen vertailuyhdiste entsalutamidi osoitti agonismia. ODM-204 on
uusi kokeellinen, ei-steroidaalinen, oraalinen lääkeaine, joka estää CYP17A1-entsyymiä ja
toimii AR-antagonistina. Tutkimuksissamme molemmilla yhdisteillä havaittiin merkittävää
tuumorin kasvun estoa kastraatioresistentin eturauhassyövän eläinmalleissa. Lisäksi ODM-
204 osoitti tehokasta CYP17A1-entsyymin toiminnan estoa sekä in vitro solu-mallissa, että
eristetyissä mikrosomifraktioissa, ja in vivo tehomalleissa jyrsijöissä ja apinassa. Yhdisteiden
lupaavat prekliiniset farmakokineettiset tulokset tukivat jatkotutkimusten tekemistä
kastraatioresistenttiä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla.
Kastraatioresistentissä eturauhassyövässä AR:n määrä kasvaa ja se voi aktivoitua useiden
erilaisten yhdisteiden, mukaan lukien lisämunuaisessa tuotettujen steroidihormonien avulla.
Ksenograftimallien soveltuvuus kyseisen syövän tutkimukseen onkin kyseenalaistettu, koska
toisin kuin ihmisellä, hiiren lisämunuaisen ei ole osoitettu tuottavan androgeeneja. Kuitenkin
osana tutkimustamme osoitimme hiiren lisämunuaisen tuottavan merkittäviä määriä
steroidihormoneja, jotka edistävät eläinmallissa syövän kasvua. Tämä tutkimus tarjoaa uutta
tietoa kastraatioresistentistä eturauhassyövästä ja sen hoitoon kehitettävistä lääkkeistä, sekä
uusia prekliinisiä työkaluja lääkekehityksen tueksi.
Sarja
Turun yliopiston julkaisuja. Sarja D, Medica - Odontologica|1364
Saavutettavuusominaisuudet
Ei tietoa saavutettavuudesta